Utilización de la amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para evitar o reducir el efecto secundario que conducen al sobrepeso o a la obesidad durante la medicación con un fármaco antipsicótico,

antidepresivo o antiepiléptico conocido

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una composición farmacéutica que presenta una actividad antipsicótica, antidepresiva

o antiepiléptica con un efecto secundario reducido y a la utilización de la amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1propil)-nicotínico o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para evitar o reducir el efecto secundario que conduce al sobrepeso o a la obesidad durante la medicación con un fármaco antipsicótico, antidepresiva o antiepiléptico conocido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los antipsicóticos se utilizan para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, particularmente la esquizofrenia, mientras que los antidepresivos se administran para aliviar los síntomas de la depresión. Los fármacos antiepilépticos evitan o reducen la gravedad y la frecuencia de las crisis agudas en varios tipos de epilepsia. Muchos pacientes tratados con antipsicóticos, por ejemplo, olanzapina o clozapina, tienen una sensación de bulimia debido a una insuficiencia de la regulación del gasto energético del cuerpo, provocando así el tratamiento frecuentemente un aumento de peso. El sobrepeso e incluso la obesidad pueden presentarse durante los 3 a 6 meses después del inicio del tratamiento tal como evidencian los estudios con pacientes tratados (Blin O.: A comparative review of new antipsychotics. Can, J. Psychiatry, 44, 235-44 (199)). De forma similar, la medicación con muchos antidepresivos, por ejemplo, amitriptilina, imipramina, etc. o los antiepilépticos (anticonvulsivos), por ejemplo, ácido valproico, valproato sódico, etc., produce el incremento de peso que puede conducir a la obesidad [Ruetsch O. et. al., L'Encéphale, 31, 50716 (2005)]. En el caso de los adultos, el sobrepeso se caracteriza por un índice de masa corporal de 25-30 kg/m2, mientras que un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2 indica obesidad.

El sobrepeso y la obesidad están asociados con la hipertensión y los cambios metabólicos anormales como la resistencia a la insulina y la dislipidemia que son factores de riesgo para la diabetes. La obesidad (particularmente adiposis abdominal), la resistencia a la insulina y la dislipidemia son características importantes de “prediabetes” (síndrome metabólico) que conduce a la diabetes mellitus de tipo 2. La diabetes está asociada a complicaciones graves como la retinopatía, neufropatía y neuropatía. Además, la diabetes está asociada a un incremento de la mortalidad debido a un mayor riesgo para las enfermedades cardiovasculares.

Debido a la amplia y creciente administración de fármacos antipsicóticos, antidepresivos y antiepilépticos a pacientes en los EEUU y en todos los países desarrollados, los efectos secundarios mencionados anteriormente son considerados como un problema creciente que está relacionado con el aumento de las tasas de mortalidad y morbilidad. Además, los pacientes que necesitan un tratamiento con un fármaco antipsicótico, antidepresivo o antiepiléptico pueden decidir finalizar el tratamiento debido al incremento de peso inducido por los fármacos.

El objetivo de la invención consiste por lo tanto en proporcionar una composición farmacéutica que presenta una actividad antipsicótica, antidepresiva o antiepiléptica con efectos secundarios reducidos en lo que se refiere al incremento de peso que conduce al sobrepeso u obesidad.

La amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico (abreviado como BGP-15) se patentó en 1976 como un nuevo compuesto útil para el tratamiento de la angiopatía diabética, una complicación de la diabetes que daña los vasos sanguíneos. La patente básica es, entre otras, la patente US nº 4.187.220.

La patente US nº 6.306.878 se refiere a un procedimiento para la protección del genoma mitocondrial y/o la mitocondria del daño que conduce a miopatías y a enfermedades neurodegenerativas y que comprende la administración de una dosis eficaz no tóxica de un derivado del ácido amidoxímico que incluye la BGP-15 a un paciente susceptible de sufrir este daño. Una miopatía preferida es la cardiomiopatía. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica.

La patente US nº 6.458.371 se refiere a una composición que comprende de 0,1 a 30% de un derivado del ácido hidroxímico que incluye la BGP-15 como el principio activo y un vehículo en forma de crema, loción, espuma o pulverización. La composición es adecuada para reducir la incidencia del daño producido a luz solar debido a la radiación UV-B.

La patente US nº 6.884.424 se refiere a un procedimiento para evitar la queratosis actínica aplicando un derivado del ácido hidroxímico que incluye la BGP-15 sobre la superficie de la piel afectada.

La patente US nº 6.451.851 se refiere a un procedimiento para el tratamiento de pacientes afectados de una infección vírica que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antivírico activo conocido junto con un derivado del ácido hidroxímico que incluye la BGP

La patente US nº 6.440.998 se refiere a una composición farmacéutica que presenta una actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos que comprende cisplatino o carboplatino y un derivado del ácido hidroxímico que incluye la BGP-15. La patente US nº 6.656.955 se refiere a una composición farmacéutica que presenta una actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos que comprende paclitaxel o docetaxel y un derivado del ácido hidroxímico que incluye la BGP-15. La patente US nº 6.720.337 se refiere a una composición farmacéutica que presenta una actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos que comprende oxaliptalino y un derivado del ácido hidroxímico que incluye la BGP-15. La patente US nº 6.838.469 se refiere a una composición farmacéutica que presenta una actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos que comprende derivados de la pirimidina y la BGP-15.

La solicitud de patente PCT publicada con nº WO 00107580 da a conocer datos experimentales sobre el efecto antidiabético de la BGP-15 en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1. Se debe destacar que la diabetes mellitus de tipo 1 es una enfermedad autoinmune que aparece a una edad temprana, mientras que la diabetes mellitus de tipo 2 es una enfermedad metabólica que aparece a una edad más adulta.

La solicitud PCT publicada con nº WO 03/007951 se refiere a una combinación farmacéutica de derivados del ácido hidronímico que incluye la BGP-15 y un agente activo antidiabético o antihiperlipémico para evitar o tratar un estado prediabético, el síndrome metabólico X o la diabetes mellitus así como trastornos que están asociados con los estados mencionados anteriormente, principalmente trastornos metabólicos endogénicos, resistencia a la insulina, dislipidemia, alopecia, efluvio difuso y/o trastornos endocrinos femeninos basados en un predominio androgénico. En la descripción, los datos de laboratorio indican que la BGP-15 mejora, sinérgicamente, el efecto de agentes antidiabéticos conocidos como metformina y troglitazona, respectivamente. Los datos de laboratorio también demuestran que la BGP15 mejora la sensibilidad a la insulina (reduciendo por lo tanto la resistencia a la insulina) tanto en animales normales los que padecen hipercolesterolémia en relación con el grupo de control.

La solicitud PCT publicada con nº WO 2005/122678 se refiere a la utilización de la BGP-15 en una composición farmacéutica que presenta un efecto procinético (es decir, induce actividad en el estómago y los intestinos). El efecto procinético incluye la posibilidad de tratamiento para el reflujo esofágico, la gastroparesis e influye sobre el flujo biliar de la vesícula biliar, etc.

La solicitud PCT publicada con nº WO 2005/123049 se refiere a la utilización de la BGP-15 para la génesis mitocondrial, es decir, para aumentar el número de mitocondrias en las células provoca un efecto a largo plazo.

La solicitud PCT publicada con nº WO 2006/079910 se refiere a la utilización de la BGP-15 para el tratamiento de lesiones en la cavidad oral, especialmente en la enfermedad periodental.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que la amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-propil)-nicotínico o su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable se puede utilizar... [Seguir leyendo]

1. Utilización de la amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para evitar o reducir el efecto secundario que conducen al sobrepeso o a la obesidad durante la medicación con un fármaco antipsicótico, antidepresivo o antiepiléptico conocido.

2. Utilización según la reivindicación 1 en la que debe ser administrado el diclorhidrato de amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico.

3. Utilización según la reivindicación 1 en la que el fármaco antipsicótico se selecciona de entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina y sulpirida o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de las mismas.

4. Composición farmacéutica que presenta una actividad antipsicótica, antidepresica o antiepiléptica con un efecto secundario reducido que comprende un agente antipsicótico o antidepresivo o antiepiléptico y amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico o su sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable en mezcla con uno o más vehículos convencionales.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 en la que el agente antipsicótico se selecciona de entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina y sulpirida o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de las mismas.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 ó 5 que comprende olanzapina y amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de las mismas.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 ó 5 que comprende clozapina y amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de las mismas.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 ó 5 que comprende risperidona y amidoxima de ácido O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínico o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de las mismas.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 en la que el agente antidepresivo se selecciona de entre clomipramina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 en la que el agente antiepiléptico es el ácido valproico

o una sal alcalina farmacéuticamente aceptable del mismo.