COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR ESPECÍFICO DE LA AMINOPEPTIDASA A, EN PARTICULAR EL EC33, PARA DISMINUIR LA PRESIÓN ARTERIAL.

Composición farmacéutica que comprende un inhibidor específico de la aminopeptidasa A, en particular el EC33, para disminuir la presión arterial. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento en particular de los trastornos relacionados con una hipertensión arterial. La hipertensión arterial es una enfermedad cuyas causas son todavía desconocidas. Sin embargo, se sabe que el sistema nervioso central desempeña un papel importante en la regulación del sistema cardiovascular controlando al mismo tiempo la actividad del sistema nervioso simpático autónomo y de baro-reflejo así como la liberación de hormonas hipofisarias. Asimismo, unas investigaciones clínicas y experimentales sugieren que la actividad del sistema nervioso central y de los nervios simpáticos periféricos participa en la génesis de la hipertensión arterial. Se ha demostrado asimismo que un sistema renina-angiotensina existía además en el sistema nervioso central. Parece que éste controla las funciones cardiovasculares y la homeostasia de los fluidos corporales. Todos los componentes del sistema renina-angiotensina sistémica, incluyendo los precursores y las enzimas necesarios para la formación y a la degradación de las angiotensinas, así como los receptores de angiotensina ya han sido identificados en el interior del cerebro. En el sistema renina-angiotensina sistémico, se sabe en particular que la angiotensina II se genera bajo la acción de una enzima esencialmente membranaria que pertenece al grupo de las metaloproteasas de zinc. Esta ectopeptidasa se conoce con el nombre de enzima de conversión de la angiotensina (ECA) puesto que transforma el péptido inactivo angiotensina I en angiotensina II. Se observa que esta angiotensina II se transforma in vivo en angiotensina III (AngIII) bajo la acción de otra ectopeptidasa de zinc, recientemente clonada, la aminopeptidasa A (APA), que elimina el residuo aspartilo Nterminal de la angiotensina II para conducir a la angiotensina III. Esta angiotensina III es destruida a su vez por diversas peptidasas incluyendo en particular la aminopeptidasa N (APN). Estas dos ectopeptidasas de zinc, APA y APN pertenecen al grupo de enzimas de tipo termolisina y poseen una homología significativa entre sus secuencias de aminoácidos. Se ha demostrado que la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina I en angiotensina II, ECA, presente en el sistema renina-angiotensina sistémico, conduce a través de un bloqueo de la formación de la angiotensina II, a una disminución de la presión arterial, particularmente sensible en las personas que padecen hipertensión. Se observa que estos inhibidores bloquean la ECA periférica al mismo tiempo en la circulación y sobre todo en numerosos tejidos; endotelio vascular, pulmón, riñón, etc. En consecuencia, hasta ahora se había propuesto que la angiotensina II era el mediador principal del sistema renina-angiotensina cerebral por analogía con el sistema periférico. El artículo Zini et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 11968-11973, 1996) ha mostrado la implicación de la aminopeptidasa A, in vivo, en el metabolismo de la angiotensina II cerebral. El artículo Song et al. (Brain Research, 744: 1-6, 1997) ha descrito el efecto de un antisuero anti-APA y anti-APN sobre el efecto prensador inducido por la administración intracerebroventicular de angiotenisa II exógena. De hecho, al contrario de lo que se admitía, parece ser que en el sistema renina-angiotensina cerebral, la etapa crítica no sería la formación de la angiotensina II por acción de la ECA sobre la angiotensina I sino la formación de la angiotensina III por acción de la APA sobre la angiotensina II. Este papel determinante de la angiotensina III en el sistema renina-angiotensina cerebral se reafirma en particular mediante los resultados que aparecen en el ejemplo 4 siguiente. El conjunto de estos datos tiende por lo tanto a identificar la angiotensina III como el péptido efector del sistema renina-angiotensina cerebral, responsable del aumento de la presión arterial. Más precisamente, en el cerebro, se observa que Ang III ejerce un efecto estimulador tónico sobre el control central de la presión arterial. La presente invención se basa precisamente en la demostración de que la angiotensina III desempeña un papel esencial en el control de la presión arterial a nivel central. Más particularmente, la presente invención tiene como objetivo proponer una composición farmacéutica que permite disminuir la presión arterial y por lo tanto oponerse a un aumento de la presión inducido por la angiotensina III. 2 ES 2 367 568 T3 Más precisamente, describe una composición farmacéutica útil para disminuir la presión arterial, caracterizada porque comprende, a título de principio activo, por lo menos un inhibidor selectivo de la aminopeptidasa A. La presente invención reivindica en particular una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, a título de principio activo, por lo menos el ácido (S) 3-amino-4-mercaptobutilsulfónico o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento. La presente invención reivindica asimismo un inhibidor selectivo de la aminopeptidasa A que: - posee una afinidad multiplicada por lo menos por un factor 100 para la aminopeptidasa A en comparación con la aminopeptidasa N, o - posee un poder inhibidor sobre la aminopeptidasa A in vitro inferior o igual a 10 -7 M, asociado, llegado el caso, a un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento para disminuir la presión arterial. Tal como se ha mencionado anteriormente, la aminopeptidasa A (APA) es una ectoenzima que pertenece a la familia de las metaloproteasas de zinc y de las cuales la termolisina constituye el modelo bacteriano. La APA es una glicoproteína que se presenta en forma de un homodímero. La clonación de su ADNc ha revelado que cada monómero está compuesto por un dominio de anclaje que separa un segmento corto citosólico N-terminal de un amplio dominio extracelular C-terminal que contiene el sitio activo incluyendo más particularmente el sitio que liga el zinc. Ahora bien, se observa que la APA presenta 34% de identidad de secuencia en aminoácidos con la APN, implicada por su parte en la degradación de la angiotensina III. Esta homología es por otra parte la más elevada a nivel precisamente del sitio activo presente en el dominio extracelular glicosilado. Está claro que esta homología de secuencia entre la APA y la APN constituye un hándicap para obtener unos inhibidores específicos y selectivos frente a la APA. Tal como se ha mencionado anteriormente, el inhibidor utilizado en la composición descrita es un inhibidor selectivo frente a la APA. Esta selectividad se traduce en particular por una afinidad multiplicada por aproximadamente por lo menos un factor 100 para la APA en comparación con la APN. Más precisamente, se considera según la presente solicitud como un inhibidor selectivo frente a la APA, una molécula que responde por lo menos a uno de los criterios siguientes: - su poder inhibidor sobre APA in vitro es inferior o igual a 10 -7 M, - presenta un factor de selectividad de aproximadamente 100 con respecto a las enzimas aminopeptidasa N, aminopeptidasa B (EC 3.4.11.6), endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) y la enzima de conversión de la angiotensina (EC 3.4.15.1), - inyectada in vivo por vía intracerebroventricular o sistémica (si atraviesa la barrera hematoencefálica), bloquea la formación de la angiotensina III. Como inhibidor de la APA que conviene muy particularmente a la invención, se puede citar en particular el ácido (S) 3-amino-4-mercaptobutilsulfónico o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Tal como se desprende de los ejemplos presentados a continuación, el (S) 3-amino-4-mercaptobutilsulfonato de sodio, designado a continuación con el símbolo EC33, presenta una actividad inhibidora significativa frente a la APA. Este inhibidor presenta ventajosamente un factor de selectividad de 100 con respecto a la aminopeptidasa N. Inyectado en el ratón por vía intracerebroventricular, a razón de 30 µg, se observa un aumento significativo de la semi-vida de la angiotensina II (30 µg), en un factor del orden de 2,6 en comparación con la observada en un animal control. Paralelamente, bloquea totalmente la formación de la angiotensina III a nivel del hipotálamo. Asimismo, unos experimentos realizados en unas ratas normotensas (WKY) o hipertensas (SHR) muestran que la inyección del EC33 permite disminuir significativamente la presión arterial. El efecto hipotensor de este inhibidor de la APA, el EC33, es máximo para una dosis de 100 µg. Es de -22 mmHg en la rata normotensa y de -28 mmHg en la rata hipertensa. La duración de acción a esta dosis... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende a título de principio activo, por lo menos el ácido (S) 3-amino-4-mercaptobutilsulfónico o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable para su utilización como medicamento. 2. Composición para su utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3. Composición para su utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende además un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina I o un antagonista de los receptores AT1. 4. Inhibidor selectivo de la aminopeptidasa A que: ES 2 367 568 T3 - posee una afinidad multiplicada por lo menos por un factor 100 para la aminopeptidasa A en comparación con la aminopeptidasa N, o - posee un poder inhibidor sobre la aminopeptidasa A in vitro inferior o igual a 10 -7 M, asociado, llegado el caso, a un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento para disminuir la presión arterial. 5. Inhibidor para su utilización según la reivindicación 4, en el que el inhibidor es el ácido (S) 3-amino-4mercaptobutilsulfónico o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. 6. Inhibidor para su utilización según la reivindicación 4 ó 5, en el que dicho medicamento comprende además un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina I o un antagonista de los receptores AT1. 11 ES 2 367 568 T3 12 ES 2 367 568 T3 13 ES 2 367 568 T3 14 ES 2 367 568 T3 ES 2 367 568 T3 16