Factor V resistente a APC (resistente a proteína activada) para su uso en la prevención o el tratamiento de la hemorragia en un paciente con una deficiencia en factor XI

La invención se refiere al campo de productos farmacéuticos, en particular factores de coagulación sanguínea y al uso de los mismos para la hemostasia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La coagulación sanguínea es un proceso altamente regulado requerido para prevenir la pérdida de sangre en respuesta a lesión vascular. Debe desencadenarse inmediatamente tras la lesión y detenerse tan pronto como la vasculatura esté intacta. Cuando se altera este equilibrio entre activación (coagulación) e inactivación (anticoagulación), puede sobrevenir un trastorno hemorrágico o una enfermedad trombótica. Un ejemplo típico de un trastorno hemorrágico es la hemofilia.

Se muestra una vista simplificada del sistema de coagulación en la figura 1. La activación del sistema de coagulación se inicia mediante la formación del complejo TF-FVIIa y se propaga por la acción del complejo FVIIIa-FIXa. El complejo TF-FVIIa activa FX así como FIX para generar FXa y FIXa, respectivamente. El complejo FVIIIa-FIXa, de manera similar a TF-FVIIa, también activa FX. Activando así FIX, se amplifica la acción de TF-FVIIa sobre FX (figura 1). En condiciones fisiológicas, la mayoría de las respuestas hemostáticas necesitan esta amplificación dependiente de FIX y FVIII para garantizar una activación suficiente de FX (y por tanto, la generación de trombina). La falta de este bucle de amplificación se manifiesta por sí mismo en los trastornos hemorrágicos hemofilia A (deficiencia en FVIII) o B (deficiencia en FIX).

Normalmente, la hemofilia se gestiona mediante terapia sustitutiva, que se basa en la complementación del sistema de coagulación defectuoso del paciente con el factor de coagulación deficiente. Por tanto, se infunde a pacientes con hemofilia A y

B concentrados del factor VIII y factor IX para tratar o para prevenir episodios hemorrágicos.

FV desempeña un papel central en la cascada de coagulación. Tras la activación, FVa actúa como un cofactor para FXa, y aumenta la tasa de generación de trombina inducida por FXa en

300.000 veces en comparación con FXa solo (Mann y Kalafatis 2003). Por tanto, el factor V (FV) en su forma activada tiene una función procoagulante crítica.

Un sistema anticoagulante regula las funciones procoagulantes de la cascada de coagulación. Este sistema anticoagulante implica a la proteína C activada (APC), que inactiva FVIII y FV. En general, la APC constituye una proteína anticoagulante principal con un impacto significativo en la regulación del sistema de coagulación. FV también tiene efectos anticoagulantes puesto que puede actuar como un cofactor para APC para ayudar en la inactivación de FVIIIa (Thorelli et al, 1999; para una revisión véase Mann et al, 2003).

Se han descrito mutantes de FV resistentes a APC incluyendo FV-Leiden (Arg506Gln), FV-Cambridge (Arg306Thr) y FV-Hong Kong (Arg306Gly) (Bertina et al, 1994, Svensson et al 1994, Williamson et al, 1998 y Chan, 1998). Estos mutantes se inactivan más lentamente por la APC y por tanto prolongan la actividad del factor Xa. Por tanto, a través de sus efectos sobre FXa, estos mutantes de FV potencian la formación de trombina. FV resistente a APC no puede actuar como cofactor para la APC y por tanto carece del efecto anticoagulante de su homólogo de tipo natural.

Recientemente, se ha sugerido FV recombinante resistente a APC como una opción terapéutica para aumentar la generación de trombina en pacientes con hemofilia A o B (documento EP 0756638 B1; Van ‘t Veer et al, 1997; Bos et al, 2005).

La deficiencia en factor XI conduce al deterioro de un bucle de amplificación en la cascada de coagulación sanguínea, dando como resultado hemofilia C, que es un trastorno hemorrágico leve y la hemorragia se induce normalmente por cirugía o traumatismo (revisado en O'connell, 2004; Bolton-Maggs, 2000). Pueden tratarse pacientes con hemofilia C con

preparaciones que contienen factor XI, tales como concentrados de FXI o plasma congelado nuevo (véase por ejemplo, Bolton-Maggs, 2000). No está disponible en los EE.UU. un factor sustitutivo para el factor XI que esté inactivado viralmente (Aledort et al, 2005). También se ha propuesto administrar factor XI recombinante para tratamiento hemostático, véase por ejemplo el documento WO 2005/049070. Los pacientes con deficiencia grave en factor XI pueden desarrollar inhibidores para el factor XI, de modo que el tratamiento con el factor XI pasa a ser ineficaz (véase por ejemplo, Salomon et al, 2006). También se ha usado factor VII activado recombinante (rFVIIa) para tratar pacientes con deficiencia en factor XI (véase por ejemplo, O'Connell, 2004; Salomon et al, 2006; Shulman y Németh, 2006). Sin embargo, una posible desventaja de usar rFVIIa es el riesgo de acontecimientos tromboembólicos cuando se usa para tratar una deficiencia de coagulación relativamente más leve tal como deficiencia en FXI (Boggio 2005). Una desventaja adicional de rFVIIa es que se usa comúnmente en combinación con un antifibrinolítico tal como ácido traxenámico (O'Connell 2004). El motivo de esto es que se cree que el factor XI desempeña su papel en la coagulación a través de la generación de trombina (al igual que rFVIIa) pero también a través de la inhibición de la fibrinólisis mediante la activación de TAFI (lo que no puede hacer rFVIIa).

Sigue habiendo una necesidad de terapias adicionales para prevenir o tratar la hemorragia en sujetos con deficiencia en factor XI.

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BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer el sorprendente hallazgo que el factor V resistente a APC puede evitar una deficiencia en factor XI y restaurar la coagulación en plasma que es deficiente en factor XI. FV de tipo natural no puede evitar el requisito de FXI en tal plasma. Se muestra que el factor V resistente a APC puede restaurar la coagulación (medida por la formación de fibrina) en plasma deficiente en FXI en ausencia de proteína C activada (APC) o trombomodulina añadida. Se demuestra además que la potencia de FV resistente a APC para evitar el requisito del FXI aumenta en presencia de concentraciones de APC elevadas. Estos hallazgos implican que puede usarse FV resistente a APC para tratar y/o prevenir la hemorragia en pacientes con hemofilia C.

La invención proporciona un método para prevenir o tratar la hemorragia en un paciente con una deficiencia en FXI (por ejemplo, hemofilia C), que comprende administrar a dicho paciente FV resistente a APC. También es un aspecto de la invención proporcionar un método para reducir o prevenir la posibilidad de generar inhibidores para el factor XI en un paciente con hemofilia C, que comprende administrar factor V resistente a APC al paciente.

Según los aspectos de la invención descritos anteriormente, se administra una cantidad hemostática de factor V resistente a APC a dicho paciente. Preferiblemente, dicha cantidad es una cantidad hemostática eficaz. Por tanto, la invención también proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de un paciente que tiene una deficiencia en o un inhibidor de FXI, que comprende administrar al paciente una cantidad hemostática eficaz de factor V resistente a APC.

En determinadas realizaciones, se administra factor V resistente a APC para obtener una concentración plasmática de aproximadamente entre 0,1 y 5, por ejemplo, de aproximadamente entre 0,5 y 2 unidades/ml.

En determinadas realizaciones, el factor V resistente a APC tiene una mutación de Arg306, Arg506 o tanto Arg306 como Arg506 en comparación con la secuencia del factor V de tipo natural

(SEQ ID NO: 1). En una realización, el factor V resistente a APC tiene una mutación de tanto Arg306 como Arg506 en comparación con la secuencia del factor V de tipo natural (SEQ ID NO: 1).

En determinadas realizaciones, el factor V resistente a APC está libre de otros factores de coagulación.

También es un aspecto de la invención proporcionar el uso de factor V resistente a APC para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención (o al menos reducción) de la hemorragia en un paciente deficiente en FXI (hemofilia C).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Esquema simplificado de la coagulación. Tras la lesión endotelial, queda expuesto a la sangre factor tisular (TF). FVII interacciona con TF y se activa para activar a su vez FX. FXa, en presencia de su cofactor FVa,...

1. Factor V resistente a APC (resistente a proteína activada) para su uso en la prevención o el tratamiento de la hemorragia en un paciente con una deficiencia en factor

XI.

2. Factor V resistente a APC para su uso en la reducción o prevención de la posibilidad de generar inhibidores para el factor XI en un paciente con hemofilia C.

3. Factor V resistente a APC para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, teniendo el factor V resistente a APC una mutación de Arg306, Arg506 o tanto Arg 306 como Arg506 en comparación con la secuencia del factor V de tipo natural.

4. Factor V resistente a APC para su uso según la reivindicación 3, teniendo el factor V resistente a APC una mutación de Arg306 y Arg506 en comparación con la secuencia del factor V de tipo natural.

5. Factor V resistente a APC para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando el factor V resistente a APC libre de otros factores de coagulación.

6. Factor V resistente a APC para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, administrándose el factor V resistente a APC para obtener una concentración plasmática del mismo de entre 0,1 y 5 unidades/ml.

7. Factor V resistente a APC para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, habiéndose obtenido el factor V resistente a APC mediante expresión recombinante.