Una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única,

en la que la forma de dosificación comprende: (a) un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, y (b) un inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa estando la formulación en forma de un comprimido multiestratificado o un comprimido central recubierto y en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa se proporciona en una región diferente de la forma de dosificación que el inhibidor de transcriptasa inversa nucleótido

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En particular, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa y un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa, y a un producto farmacéutico que contiene la formulación farmacéutica y un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa. También se describe un proceso para preparar la formulación farmacéutica y para su uso en terapia.

La infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y enfermedades relacionadas es un problema muy importante y global en el mundo actual. El VIH es el agente etiológico de la compleja enfermedad que incluye supresión o destrucción progresiva del sistema inmune conocida como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA, y degeneración del sistema nervioso periférico y central. El VIH también predispone a sujetos a interacciones oportunistas letales.

El material genético del VIH se almacena en forma de ARN. Para permitir la incorporación de este material genético en el ADN de la célula hospedadora, este ARN viral necesita transformarse en ADN viral. Se sabe que el VIH es un retrovirus porque tiene esta capacidad de copiar ARN en ADN. La transcriptasa inversa es una enzima necesaria para esta reacción. Para construir su ADN viral, el VIH usa nucleótidos del citoplasma de la célula hospedadora.

Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) son análogos de nucleósidos que carecen de un grupo hidroxilo 3'. Después de que estos análogos de nucleósidos se hayan fosforilado (en el nucleótido correspondiente) pueden incorporarse en la cadena de ADN en crecimiento. Debido al grupo hidroxilo 3' que falta en estos análogos, la cadena de ADN recién generada se termina pronto y se detiene la polimerización por la transcriptasa inversa. La actividad de estos NRTI no se limita solamente a la transcriptasa inversa del VIH, sino que puede usarse también contra otros retrovirus.

El tenofovir es un nuevo inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa aprobado recientemente en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VIH-1 en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los análogos de nucleótidos son muy similares a los análogos de nucleósidos, pero están prefosforilados y por tanto requieren menos procesamiento por el cuerpo. El Tenofovir DF (disoproxil fumarato) se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.935.946, 5.922.695, 5.977.089, 6.043.230 y 6.069.249, mientras que el PMPA o el Tenofovir DF se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.808.716, 5.733.788 y 6.057.305.

El documento US2004/0224917 describe la combinación de Tenofovir DF y Emtricitabina.

Una característica común de la replicación de retrovirus es el amplio procesamiento post-traduccional de las poliproteínas precursoras por una proteasa codificada viralmente para generar proteínas virales maduras necesarias para el ensamblaje y funcionamiento del virus. La inhibición de este procesamiento impide la producción de virus normalmente infecciosos. La bibliografía describe que la inactivación genética de la proteasa codificada por el VIH da como resultado la producción de partículas de virus inmaduras no infecciosas. Estos resultados indican que la inhibición de la proteasa del VIH representa un método viable para el tratamiento del SIDA y la prevención o el tratamiento de la infección por VIH.

Un problema sustancial y persistente en el tratamiento del SIDA ha sido la capacidad del virus VIH para desarrollar resistencia a los agentes terapéuticos individuales empleados para tratar la enfermedad.

En la actualidad se han puesto a disposición diversas combinaciones para este propósito y se han realizado varios intentos para formular regímenes de combinación. Un ejemplo es la combinación de análogos de los nucleósidos sintéticos Lamivudina (150 mg) y Zidovudina (300 mg), que están disponibles en el mercado como Combivir® de GlaxoSmithKline. Otra combinación de este tipo es la de los análogos de nucleósidos Abacavir y Lamivudina, que se describe en la Solicitud de Patente de Glaxo Nº WO03/101467.

La Lamivudina (también conocida como 3TC) y su uso en el tratamiento y la profilaxis de infecciones virales se describen en el documento US 5.047.407. La Lamivudina y su uso contra el VIH se describen en los documentos WO 91/17159 y EP 0382526. Las formas cristalinas de la lamivudina se describen en el documento WO 92/21676.

Las combinaciones de lamivudina con otros inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, en particular zidovudina AZT, se describen en los documentos WO 92/20344, WO 98/18477 y WO/9955372.

Se conocen diversos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), tales como Delavirdina, Capravirina, Efavirenz y Nevirapina. Los NNRTI son componentes comunes de la terapia para pacientes infectados con VIH sin tratamiento previo con fármacos antirretrovirales, y proporcionan actividad sinérgica con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI).

El Efavirenz se conoce químicamente como (S)-6-cloro-4(cicopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. El Efavirenz es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa específico del VIH-1. El Efavirenz es útil para el tratamiento del VIH y se ha indicado que inhibe la reproducción del VIH en el cuerpo.

El Efavirenz está disponible en el mercado en Bristol-Myers Squibb Co, con el nombre de SUSTIVA® para el tratamiento del VIH y se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.519.021, 5.663.169,

5.811.423 y 6.238.695.

La Nevirapina, químicamente 11-Ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6Hdipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa. Los usos terapéuticos de la nevirapina y los compuestos relacionados y sus preparaciones se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.366.972. La Nevirapina está disponible en el mercado como comprimidos de 200 mg y 50 mg/5 ml en 240 ml de suspensión oral. Se comercializa con el nombre de VIRAMUNE®.

La terapia de combinación reduce las dosificaciones diarias a tomar por los pacientes y simplifica el programa de dosificación aumentando de este modo la conformidad del paciente. La terapia de combinación también aumenta la eficacia farmacológica. El uso de la terapia de combinación puede producir un efecto antiviral equivalente con una toxicidad reducida.

A pesar de la existencia de dichas combinaciones, continúa existiendo la necesidad de desarrollar una combinación para la terapia agua y para virus VIH resistentes. Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que, entre otras cosas, ayude al tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y, opcionalmente, trastornos relacionados que dan como resultado SIDA.

La presente invención proporciona una combinación eficaz que resuelve

o alivia los problemas de la técnica anterior. En particular, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única que ha aumentado la conformidad del paciente y mejorado la estabilidad.

En un primer aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única, en la que la forma de dosificación comprende

(a) un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa, y

(b) un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa, en la que el inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa se proporciona en una región diferente de la forma de dosificación que el inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa.

En un segundo aspecto, se proporciona un producto farmacéutico que comprende una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, y que además comprende un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa.

Se describe un producto farmacéutico que comprende:

i) lamivudina,

ii) un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa, y

iii) un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa.

En otro aspecto se proporciona el uso de un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa o derivado fisiológicamente...

1. Una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única, en la que la forma de dosificación comprende:

(a) un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, y

(b) un inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa

estando la formulación en forma de un comprimido multiestratificado o un comprimido central recubierto y en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa se proporciona en una región diferente de la forma de dosificación que el inhibidor de transcriptasa inversa nucleótido.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa se proporciona en una primera región de la forma de dosificación y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa se proporciona en una segunda región de la forma de dosificación, en la que la primera región está sin, o sustancialmente sin el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, y la segunda región está sin, o sustancialmente sin, un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa.

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que está en forma de un comprimido multiestratificado, comprendiendo una primera capa de dicho comprimido dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa y comprendiendo una segunda capa de dicho comprimido dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, en la que dicha primera y/o segunda capa comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el comprimido multiestratificado es un comprimido biestratificado o un comprimido triestratificado.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el comprimido multiestratificado es un comprimido triestratificado y en la

que una tercera capa de dicho comprimido es intermedia entre dichas primera y segunda capas y está opcionalmente sin o sustancialmente sin el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa.

6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el comprimido recubierto está formado por un núcleo que comprende una de dichas primera o segunda regiones y una capa de recubrimiento que comprende la otra de dichas primera y segunda regiones.

7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el comprimido recubierto comprende una capa intermedia interpuesta entre dichos núcleo y capa de recubrimiento y en la que la capa intermedia de dicho comprimido está opcionalmente sin o sustancialmente sin el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa.

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es lamivudina, abacavir, emtricitabina, zidovudina o estavudina.

9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa es tenofovir DF o adefovir.

10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es lamivudina y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa es tenofovir DF.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que comprende de 50 mg a 600 mg de dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, preferiblemente de 150 mg a 450 mg de dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, más preferiblemente aproximadamente 300 mg de dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, por forma de

dosificación unitaria; y que comprende adicionalmente de 75 mg a 600 mg de dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, preferiblemente de 150 mg a 450 mg de dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, y más preferiblemente aproximadamente 300 mg de dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa.

12. Un producto farmacéutico que comprende una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente y que comprende adicionalmente un inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa.

13. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa es efavirenz, nevirapina o delavirdina, preferiblemente efavirenz.

14. Un producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en el que el inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa se formula como una primera forma de dosificación y el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa se formulan como una segunda forma de dosificación unitaria separada.

15. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es Lamivudina, el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es tenofovir DF y el inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa es efavirenz.