Combinación antirretroviral.

Una composición farmacéutica que comprende una forma de dosificación unitaria sólida,

que comprende:

(i) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo;

(ii) darunavir o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo;

(iii) opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,siendo dicha composición una formulación de comprimido que comprende dicho ritonavir en una primera capa de laformulación y dicho darunavir en una segunda capa de la formulación.

Combinación antirretroviral Campo de la invención La presente invención se refiere a una combinación antirretroviral novedosa, en particular, a una composición farmacéuticamente estable y a un proceso de fabricación de la misma.

Antecedentes y técnica anterior El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus patógeno y el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y trastornos relacionados (Barre-Sinossi, F. et al.; 1983, Science 220: 868-870; Gallo, R. et al., 1984, Science 224: 500-503) . Hay al menos dos tipos distintos de VIH-1 (Barre-Sinossi, F. et al.; 1983, Science 220: 868-870; Gallo, R. et al., 1984, Science 224: 500-503) y VIH-2 (Clavel. F. et al., 1986, Science 223: 343-346; Guyader, M. et al., 1987, Nature 326: 662-669) . Además, existe una gran cantidad de heterogeneidad genética dentro de las poblaciones de cada uno de estos tipos. La infección de los linfocitos T CD-4+ humanos con un virus VIH conduce al agotamiento del tipo celular y finalmente a infecciones oportunistas, disfunciones neurológicas, crecimiento neoplásico y la muerte prematura.

El VIH es un miembro de la familia lentivirus de los retrovirus (Teich, N. et al., 1984; RNA Tumor Viruses, Weiss, R. et al., eds., CSH-press, págs. 949-956) . Los retrovirus son virus con envuelta pequeños que contienen un genoma de ARN monocatenario, diploide, y se replican a través de un intermediario de ADN producido por una transcriptasa inversa codificada por el virus, una ADN polimerasa dependiente de ARN (Varmus, H., 1988, Science 240: 14271439) . Otros retrovirus incluyen, por ejemplo, virus oncogénicos tales como el virus de la leucemia de células T humana (HTLV-1, -I I, -I II) , y el virus de la leucemia felina. La partícula viral de VIH consiste en un núcleo viral, compuesto por proteínas designadas p24 y p18. El núcleo viral contiene el genoma del ARN y las enzimas requeridas para los eventos replicativos. La proteína gag miristilada forma una cubierta viral exterior alrededor del núcleo viral, el cual está, a su vez, rodeado por una envuelta de membrana lipídica derivada de la membrana de la célula infectada.

Las glicoproteínas de la superficie de la envuelta del VIH se sintetizan como una única proteína precursora de 160 kD la cual se escinde por una proteasa celular durante la gemación viral en dos glicoproteínas, gp41 y gp120. La gp41 es una proteína transmembrana y la gp120 es una proteína extracelular la cual permanece asociada no covalentemente con la gp41, posiblemente en una forma trimérica o multimérica (Hammerwskjold, M. y Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280) .

Se está prestando también atención al desarrollo de vacunas para el tratamiento de la infección por VIH. Las proteínas de la envuelta del VIH-1 (gp160, gp120, gp41) han demostrado ser los antígenos principales para los anticuerpos anti-VIH presentes en los pacientes con SIDA (Barin et al., 1985, Science 228: 1094-1096) . Hasta ahora, estas proteínas parecen ser las candidatas más prometedoras para actuar como antígenos para el desarrollo de anti-VIH. Con este fin, varios grupos han comenzado a usar varias porciones de gp160, gp120 y/o gp41 como dianas inmunogénicas para el sistema inmune del hospedador. Véase por ejemplo, Ivanoff, L. et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.141.867; Saith, G. et al., documento WO 92/22.654; Schafferman, A., documento WO 91/09.872; Formoso, C. et al., documento WO 90/07.119. Los resultados clínicos sobre estas vacunas candidatas, sin embargo, todavía quedan lejanos en el futuro.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.541.206 y el documento EP 0674513 B1 describen la síntesis de ritonavir.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.541.206 describe el uso de ritonavir para inhibir una infección por el VIH.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.674.882 describe el uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH para inhibir una infección por VIH.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.037.157 y el documento WO 97/01349 describe el uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de compuestos metabolizados por una citocromo P450 monooxigenasa.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.484.801 describe una forma de dosificación líquida de ritonavir para la administración oral.

El documento W095/07696 describe una forma de dosificación encapsulada sólida o semi-sólida para el ritonavir.

El documento WO 9967254 describe la síntesis de darunavir y la manera en la que se debe usar para el tratamiento de la infección por VIH.

El documento WO 9967254 describe las formas de dosificación adecuadas para la administración oral de darunavir.

El documento US 20070208009 describe una combinación que comprende tenofovir, ritonavir y darunavir para el tratamiento o la prevención de infecciones por VIH.

Ninguno de los tratamientos actuales del SIDA ha resultado ser totalmente eficaz en el tratamiento y/o reversión de la enfermedad. Además, muchos de los compuestos actualmente usados para tratar el SIDA causan efectos secundarios adversos incluyendo recuento bajo de plaquetas, toxicidad renal y citopenia de médula ósea.

Algunos fármacos y, en particular, algunos inhibidores de la proteasa del VIH se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa, lo cual lleva a una farmacocinética desfavorable y, por lo tanto, requiere dosis más frecuentes y mayores, sin embargo la administración de dichos fármacos con un agente que inhibe el metabolismo de la citocromo P450 monooxigenasa mejorará la farmacocinética (es decir, aumentará la vida media, aumentará el tiempo necesario para alcanzar la concentración pico en plasma, aumentará los niveles en sangre) del fármaco.

Además, la terapia combinada es potencialmente problemática dada la alta toxicidad de la mayoría de las terapias anti-VIH y su bajo nivel de eficacia. Por lo tanto, existe la necesidad de una terapia combinada que sea eficaz pero no tóxica para el tratamiento de pacientes sin un tratamiento previo y con experiencia de tratamiento.

Asombrosamente, los presentes inventores han encontrado que con una combinación selectiva de darunavir y ritonavir con excipientes farmacéuticamente aceptables y el uso de procesos de fabricación más sencillos se consigue la formulación deseada.

Los presentes inventores han encontrado que ambos principios activos, cuando se mezclan per se, muestran incompatibilidad y, por lo tanto, existe la necesidad de formular una forma de dosificación estable.

Objeto de la invención:

El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una combinación antirretroviral nueva que se pueda administrar simultáneamente; por separado, o secuencialmente.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una combinación antirretroviral nueva con una eficacia superior en toda la gama de pacientes que han experimentado un tratamiento o pacientes sin tratamiento previo.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una combinación antirretroviral nueva que es muy potente contra las cepas de VIH multirresistentes y de tipo silvestre.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica antirretroviral con una fabricación fácil.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar una composición estable de darunavir y ritonavir.

Sumario de la invención:

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica definida por la reivindicación 1. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método definido por la reivindicación 8. Las características adicionales están definidas en las reivindicaciones dependientes.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(i) un inhibidor de proteasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) un inhibidor del citocromo P450, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El inhibidor de proteasa es darunavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El inhibidor del citocromo P450 es ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se apreciará que el inhibidor de proteasa,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una forma de dosificación unitaria sólida, que comprende:

(i) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo;

(ii) darunavir o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo;

(iii) opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha composición una formulación de comprimido que comprende dicho ritonavir en una primera capa de la 10 formulación y dicho darunavir en una segunda capa de la formulación.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un polímero insoluble en agua y/o un polímero soluble en agua.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la relación entre el peso de ritonavir o darunavir y el peso del polímero es de 1:1 a 1:6.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en la que el polímero está presente en al menos la capa que contiene el ritonavir. 20

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el excipiente incluye un plastificante.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el darunavir está 25 presente en una cantidad de 300 a 800 mg y/o el ritonavir está presente en una cantidad de 50 a 100 mg.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, cuando son dependientes de la reivindicación 2, en la que la capa que contiene el ritonavir se puede obtener por extrusión de fusión en caliente de dicho ritonavir con el polímero.

8. Un método para fabricar una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende extruir por fusión en caliente el ritonavir para formar un extruido, después formular el extruido para proporcionar dicha primera capa; formular dicho darunavir para proporcionar dicha segunda capa de comprimido; y combinar dicha primera y segunda capas para proporcionar una sola formulación de comprimido unitaria de múltiples capas.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el ritonavir se mezcla con un polímero soluble en agua y/o un polímero insoluble en agua antes de la etapa de extrusión de fusión en caliente.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el darunavir se mezcla con un polímero soluble en agua y/o un polímero insoluble en agua y se extruye por un proceso de granulación de fusión en caliente, o un proceso de granulación en estado fundido.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, 9 o 10, que comprende preparar un material fundido 45 sustancialmente homogéneo del ritonavir o darunavir y opcionalmente uno o más excipientes, extruir el material fundido y enfriar el material fundido hasta que solidifique.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el material fundido se forma a una temperatura de sustancialmente 50 ºC a sustancialmente 200 ºC. 50

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que el ritonavir, el polímero, y opcionalmente uno o más excipientes se procesan para formar una mezcla de polvo que se transfiere a través del cilindro de extrusión de la extrusora, con lo que la mezcla de polvo se funde y se forma un producto en solución fundida que se deja enfriar para formar un extruido; y preferiblemente se procesa el extruido enfriado para proporcionar una forma de 55 dosificación farmacéutica deseada, tal como un comprimido o cápsula.

14. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 o 13, en el que la capa que contiene el darunavir se prepara por compresión directa o por granulación en húmedo.