Combinación de azelastina y ciclesonida.

Una formulación farmacéutica que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable y ciclesonida.

Combinación de azelastina y ciclesonida Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones y productos farmacéuticos. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones y productos farmacéuticos útiles para prevenir o minimizar las reacciones alérgicas. Más particularmente, aunque no exclusivamente, la presente invención se refiere a formulaciones y productos farmacéuticos para uso nasal y ocular.

Dichas reacciones alérgicas habitualmente comprenden los síntomas relacionadas con la alergia o relacionados con el sistema vasomotor y los síntomas relacionados con los rinovirus.

Se conoce el uso de antihistamínicos en nebulizadores nasales y gotas oculares para tratar afecciones relacionadas con la alergia. Por tanto, por ejemplo, se conoce el uso del antihistamínico azelastina (normalmente como la sal clorhidrato) como un nebulizador nasal contra la rinitis estacional o perenne, o como gotas oculares contra la conjuntivitis alérgica estacional y perenne.

También se sabe tratar estas afecciones usando un corticosteroide, que suprimirá las afecciones inflamatorias nasales y oculares. Entre los corticosteroides conocidos para uso nasal están, por ejemplo, beclometasona, mometasona, fluticasona, budesonida y ciclosenida (es decir, ciclesonida). Los corticosteroides conocidos para uso antiinflamatorio ocular incluyen betametasona sódica, dexametasona sódica y acetato de prednisolona, por ejemplo.

Sin embargo, sería altamente deseable proporcionar un tratamiento que combine los efectos de tratamientos antihistamínicos y tratamientos con esteroides en una formulación farmacéuticamente aceptable, tolerado in situ, sin que altere la potencia de los productos farmacéuticos constituyentes.

Los inventores han descubierto ahora, muy sorprendentemente, que la azelastina (4-[(4-clorofenil)metil]-2- (hexahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona), o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcionales y farmacéuticamente aceptables de la misma, preferentemente en forma de sal o incluso más preferentemente en forma de la sal clorhidrato, pueden combinarse ventajosamente con un esteroide, o una sal, solvato o derivado fisiológicamente aceptable del mismo farmacéuticamente aceptables, para proporcionar un producto o formulación de combinación estable y muy eficaz, preferentemente para tratamiento nasal u ocular. La combinación puede proporcionar en una única administración o régimen de dosificación, las propiedades antihistamínicas de la azelastina y las propiedades antiinflamatorias (y/o de otros tipos) de los esteroides sin que se produzcan interferencias entre los dos ni reacciones adversas in situ.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica como se establece en la reivindicación 1 y un producto farmacéutico como se establece en la reivindicación 17. Las características preferidas se definen en las reivindicaciones 2-16 y 18-19.

La formulación está, preferentemente, en una forma adecuada para la administración nasal u ocular. La azelastina es, preferentemente, clorhidrato de azelastina. El esteroide ciclesonida (ciclosenida).

La expresión "derivado fisiológicamente funcional", como se usa en el presente documento, indica un derivado químico de cualquiera de los agentes terapéuticos específicos descritos en el presente documento que tienen la misma función fisiológica o una similar como el agente terapéutico de base libre y, por ejemplo, que se puede convertir en el cuerpo en el mismo. Los ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales incluyen ásteres.

En una realización, la formulación contiene el esteroide en una cantidad de aproximadamente 50 microgramos/ml a aproximadamente 5 mg/ml de la formulación.

En una realización, la formulación tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente menos de 5 pm.

En una realización, la formulación es una suspensión que contiene del 0,0005 al 2 % (peso/peso de la formulación) de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de azelastina, y del 0,5 al 1,5 % (peso/peso de la formulación) de dicho esteroide.

En una realización, la formulación contiene del 0,001 al 1 % (peso/peso de la formulación) de azelastina o una sal de la misma, y del 0,5 al 1,5 % (peso/peso de la formulación) del esteroide.

En una realización, la formulación también contiene un tensioactivo. El tensioactivo puede comprender un tensioactivo polisorbato o poloxámero.

En una realización, la formulación contiene de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 1 miligramo de tensioactivo por mi de la formulación.

En una realización, la formulación también contiene un agente isotónico. El agente isotónico puede comprender cloruro, sacarosa, glucosa, glicerina, sorbitol o 1,2-propilenglicol.

En una realización, la formulación también contiene al menos uno de un tampón, un conservante y un agente de suspensión o espesante.

En una realización, dicho conservante se selecciona de ácido edético y sus sales alcalinas, p-hidroxibenzoatos de alquilo inferior, clorhexidina, borato de fenilmercurio o ácido benzoico o una sal, un compuesto de amonio cuaternario o ácido sórbico o una sal del mismo.

En una realización, el agente de suspensión o agente espesante se selecciona de derivados de celulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, etoxosa (unión hidrosoluble y agentes espesantes basados en celulosa de etilo), ácido algínico, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico o pectina.

En una realización, el tampón comprende un tampón ácido cítrico-citrato.

En una realización, el tampón mantiene el pH de la fase acuosa a de 3 a 7, preferentemente de 4,5 a aproximadamente 6,5.

En una realización, la formulación es una suspensión o solución acuosa.

En una realización, la formulación está en forma de un aerosol, una pomada, gotas oculares, gotas nasales, un nebulizador nasal o una solución para inhalación.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un envase a presión que tiene una válvula de dosificación o aplicación que contiene una formulación como se ha descrito en lo que antecede.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un IDM que incluye un envase a presión como se ha descrito en lo que antecede.

En una realización, la formulación está en forma de un polvo para insuflación.

Se apreciará que la formulación puede comprender cualquier combinación deseada de las realizaciones descritas en lo que antecede.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende (i) azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionada en una formulación de aerosol, preferentemente junto con un propelente normalmente adecuado para liberación con IMD, y (ii) ciclesonida, proporcionada en una formulación en aerosol, preferentemente junto con un propelente normalmente adecuado para liberación con IDM, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las cuales está indicada la administración de uno o más antihistamínicos y/o uno o más esteroides.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una formulación en aerosol preferentemente adecuada para liberar con IDM que comprende (i) azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) ciclesonida, junto con un propelente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende (i) azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionada como polvo para insuflación y (ii) ciclesonida, proporcionada como polvo para insuflación, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las cuales está indicada la administración de uno o más antihistamínicos y/o uno o más esteroides.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una formulación en polvo para insuflación que comprende (i) azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) ciclesonida, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de la misma.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende (i) azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (¡i) ciclesonida, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las cuales está indicada la

administración de uno o más... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable y ciclesonida.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha azelastina está presente como clorhidrato de azelastina.

3. Una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que contiene ciclesonida en una cantidad de aproximadamente 50 microgramos/ml a aproximadamente 5 mg/ml de la formulación.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulación tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 10 pm, preferentemente menos de 5 pm.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es una suspensión que contiene del 0,0005 al 2 % (peso/peso de la formulación) de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de azelastina y del 0,5 al 1,5 % (peso/peso de la formulación) de ciclesonida.

6. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene del 0,001 a 1 % (peso/peso de la formulación) de azelastina o una sal de la misma, y del 0,5 % al 1,5 % (peso/peso de la formulación) de ciclesonida.

7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además contiene un tensioactivo, que comprende un tensioactivo polisorbato o poloxámero.

8. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 1 miligramo de tensioactivo por mi de la formulación.

9. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que también contiene un agente isotónico que comprende cloruro sódico, sacarosa, glucosa, glicerina, sorbitol o 1,2-propilenglicol.

10. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que también contiene al menos un tampón, un conservante y un agente de suspensión o espesante, en donde dicho conservante se selecciona de ácido edético y sus sales alcalinas, p-hidroxibenzoatos de alquilo inferior, clorhexidina, borato de fenilmercurio o ácido benzoico o una sal, un compuesto de amonio cuaternario o ácido sórbico o una sal de los mismos, el agente de suspensión o el espesante se seleccionan de derivados de celulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, etoxosa (agentes de unión y espesantes hidrosolubles a base de etilcelulosa), ácido algínico, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico o pectina, y el tampón comprende un tampón de ácido cítrico-citrato.

11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el tampón mantiene el pH de la fase acuosa de 3 a 7, preferentemente de 4,5 a aproximadamente 6,5.

12. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende clorhidrato de azelastina y ciclesonida.

13. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es una suspensión o una solución acuosas.

14. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 13, que está en forma de un aerosol, una pomada, gotas oculares, gotas nasales, un nebulizador nasal o una solución para inhalación.

15. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 14, que está en forma de gotas nasales o nebulizador nasal.

16. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 14, que está en forma de un aerosol.

17. Un producto farmacéutico que comprende (i) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable y (ii) ciclesonida, para uso en medicina, estando dichas (i) azelastina y (ii) ciclesonida en forma de una formulación en aerosol para liberación con IDM o en forma de un nebulizador nasal o en forma de gotas oculares.

18. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende clorhidrato de azelastina y ciclesonida.