Proceso para preparar zanamivir e intermedios para uso en el proceso.

Un proceso para preparar 5-acetamido-4-amino-6-(1,2,3-triacetoxipropil)-5,

6-dihidro-4H-piran-2-carboxilato de metilo (V), proceso que comprende reducir el 5-acetamido-4-azido-6-(1,2,3-triacetoxipropil)-5,6-dihidro-4H piran-2- carboxilato de metilo (IV) en presencia de un agente reductor, en donde el agente reductor es cinc/5 cloruro de amonio

Proceso para preparar zanamivir e intermedios para uso en el proceso 5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de un inhibidor de la neuraminidasa. Más concretamente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de zanamivir y a intermedios novedosos para su uso en el proceso.

Antecedentes y técnica anterior

Zanamivir es el primer inhibidor de la neuraminidasa que se ha desarollado comercialmente, y se usa en el tratamiento de y la profilaxis del virus de la gripe A y el virus de la gripe B. Químicamente, zanamivir es el ácido 5- 15 (acetilamino)-4-[(aminoiminometil)amino]-2,6-anhidro-3,4,5-tridesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enónico (Fórmula I),

y se representa por la siguiente estructura:

Zanamivir se une a la región conservada de la enzima neuraminidasa de la gripe, que cataliza principalmente la escisión del ácido siálico terminal unido a glicolípidos y glicoproteínas.

El proceso para la preparación de zanamivir se describió por primera vez en el documento EP526543. El método sintético empleado en la patente se representa en el siguientes Esquema de reacción 1:

OH

NH

Fórmula I

AcO OAc

1) Tf¡/ piridina/CHjClj

2) NaN3/ rvBu^N.HSO^ DMF

OAc

HjQ.

NH

Dowex 5W x 8 NH«OH

Esquema 1

en el que la desacetilación selectiva del 5-acetamido-4-acetox¡-6-(1,2,3-tr¡acetox¡propil)-5,6-dih¡dro-4H-piran-2- carboxilato de metilo (II) con etearato de trifluoruro de boro proporciona el 5-acetamido-4-hidroxi-6-(1,2,3- 5 tr¡acetoxipropil)-5,6-dih¡dro-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de metilo (III) que con el tratamiento adicional con anhídrido trifluorometanosulfónico y azida de sodio proporciona el 5-acetamido-4-azido-6-(1,2,3-triacetoxipropil)-5,6-dihidro- 4H-piran-2-carboxilato de metilo (IV). La reducción del compuesto intermedio (IV) con sulfuro de hidrógeno en piridina da como resultado el correspondiente intermedio 5-acetamido-4-amino-6-(1,2,3-triacetoxipropil)-5,6-dihidro- 4H-piran-2-carboxilato de metilo (V), que se condensa finalmente con S-metilisotiourea en agua y se saponifica a 1 través de Dowex 5WX8 en disolución acuosa de hidróxido de amonio para dar como resultado zanamivir (I). Los problemas asociados con el proceso descrito son que incluso pasando sulfuro de hidrógeno gaseoso durante alrededor de 16 horas, no se produce una reducción completa de intermedio 4-azido al compuesto 4-amino. También, debido al excesivo uso del gas, existe el riesgo de una reducción indeseada en el doble enlace 2,3 junto con el grupo 4-azido. La reducción en exceso conduce a la formación de productos indeseados que necesitan 15 procedimientos de purificación adicionales a fin de separar los productos indeseados.

El documento W1994/7885 desvela un proceso para preparar zanamivir, tal como se proporciona en el Esquema 2 siguiente, tratando el ácido 5-acetamido-4-amino-6-(1,2,3-trihidroxipropil)-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico (VI), obtenido a partir del documento W1991/1632, con bromuro de cianógeno en presencia de acetato de sodio para 2 dar como resultado el derivado de 4-cianoamida (Vil) que se hace reaccionar adicionalmente con formiato de amonio y amoníaco.

(X.COOH

OH

OH

HO

BrCN ÓH

HN"

O^.COOH

HO

L HÑ h3c^o

NHXOOH

NH4OH

O^ xooi-

OH HNf

HN^^NH2 n3^ ^ |l

H3C^'

(VI)

(Vil)

(I)

NH

Esquema 2

El documento AU672634 desvela la síntesis de zanamivir hacienda reaccionar el ácido 5-acetamido-4-amino-6- (1,2,3-trihidroxipropil)-5,6-dih¡dro-4H-piran-2-carboxílico (VI) con pirazol-1 H-carboxamidina.

El documento EP53924 desvela también la preparación de zanamivir tratando cianoderivados (Vil) con un derivado de amina, o tratando el compuesto 4-amino (VI) con un compuesto carbamimídico.

El documento EP623121 desvela el uso de un catalizador de Lindlar (catalizador de paladio dopado con plomo) para la conversión del 5-acetamido-4-azldo-2,3-dideshidro-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D-galacto-2- nonulopiranosidonato de metilo en su forma de 5-acetamldo-4-amino-2,3-d¡deshidro-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D- galacto-2-nonulopiranosidonato de metilo. Se ha encontrado que la recuperación del catalizador de Lindlar a partir de la disolución del reactivo requiere un procedimiento caro, lo que convierte el proceso en caro. También, este catalizador tiene un tiempo de vida corto debido al envenenamiento.

Uno de los intermedios para su uso en la síntesis de zanamivir es el compuesto de fórmula VI, cuya síntesis se ha descrito anteriormente en las patentes anteriormente mencionadas reduciendo tanto el precursor azido con un catalizador de Lindlar como utilizando sulfuro de hidrógeno gaseoso. Estos procesos generan gran cantidad de Impurezas ¡ndeseadas debido a las condiciones de reacción rigurosas que afectan adicionalmente la pureza y el rendimiento del producto. Por tanto, existe una necesidad de un proceso alternativo para la síntesis del compuesto (VI).

Douglas S. Johnson y Jle Jack Li: "7. Neuraminidase inhibltors for Influenza: oseltamivir phosphate and zanamivir" En: Douglas S. Johnson y Jie Jack Li: "The Art of Drug Synthesls", 6 de Julio de 27, John Wiley and Sons, páginas 95-114 desvelan procesos para la síntesis de zanamivir.

Los problemas asociados con los procesos de la técnica anterior implican el uso de un catalizador costoso, procedimientos de recuperación caros y tiempos de reacción altos. Por tanto, para superar estos problemas, se necesita un proceso mejorado o alternativo para la preparación de zanamivir que sea sencillo, económico, respetuoso con el medio ambiente e ¡ndustrialmente escalable.

Sumario de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar 5-acetamido- 4-amino-6-(1,2,3-triacetoxipropil)-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxilato de metilo (V), dicho proceso comprende reducir el 5-acetamido-4-azido-6-(1,2,3-triacetoxipropil)-5,6-dihidro-4H-pyran-2-carboxilato de metilo (IV) en presencia de un agente reductor, en el que el agente reductor es cinc/cloruro de amonio.

En una realización, el agente reductor es polvo de cinc/cloruro de amonio.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (Vil), cuyo proceso comprende preparar un compuesto (V) de acuerdo con un primer aspecto de la invención

y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un haluro de cianógeno.

OAc OAc

En una realización, el haluro de cianógeno es bromuro de cianógeno.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IX), cuyo proceso comprende la preparación de un compuesto (VIII) de acuerdo con el proceso descrito anteriormente, y la desacetilación de un compuesto de fórmula (VIII).

En una realización, el agente desacetilante se selecciona entre el grupo que consiste en metano/yodo, metanol/agua, t-butóxido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio y metóxido de sodio. Preferentemente, el agente desacetilante es metóxido de sodio.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (Vil), cuyo proceso comprende preparar un compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con el proceso descrito anteriormente, e hidrolizar el grupo áster de un compuesto de fórmula (IX).

En una realización, la hidrólisis tiene lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica. La base orgánica se puede seleccionar entre el grupo que consiste en piridina, dimetilamina, trimetilamina y etóxido de sodio. La base inorgánica se puede seleccionar entre el grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar zanamivir de fórmula (I), cuyo proceso comprende preparar un compuesto de fórmula (Vil) de acuerdo con el proceso descrito anteriormente, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vil) con formiato de amonio en presencia de amoníaco.

OH

COOH

OH

HN

h,A>hH\

(Vil)

Formiato... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar 5-acetam¡do-4-am¡no-6-(1,2,3-tr¡acetoxiprop¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-piran-2-carbox¡lato de metilo (V), proceso que comprende reducir el 5-acetamldo-4-az¡do-6-(1,2,3-tr¡acetox¡propil)-5,6-dlh¡dro-4H plran-2- carboxilato de metilo (IV) en presencia de un agente reductor, en donde el agente reductor es cinc/cloruro de amonio

OAc

OAc

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reductor es polvo de cinc/cloruro de amonio

3. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (VIII), proceso que comprende preparar un compuesto (V) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un haluro de cianógeno de fórmula N=C-X, en la que X es flúor, cloro, bromo o yodo.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el haluro de cianógeno es bromuro de cianógeno.

5. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IX), proceso que comprende la preparación de un compuesto (VIII) de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, y la desacetilación del compuesto de fórmula (VIII) en presencia de un agente desacetilante.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el agente desacetilante se selecciona entre el grupo que consiste en metanol/yodo, metanol/agua, t-butóxldo de sodio, carbonato de potasio, hldróxido de sodio y metóxido de sodio.

7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (Vil), proceso que comprende preparar un compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, e hidrolizar el compuesto de fórmula (IX).

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la hidrólisis tiene lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica.

9. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en el que la base se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, dimetilamina, trimetilamina, etóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio.

1. Un proceso para preparar zanamivir, proceso que comprende preparar un compuesto de fórmula (Vil) de

acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vil) con formiato de amonio en presencia de amoníaco para obtener zanamivir.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además recristalizar el zanamivir.