CICLOPÉPTIDOS MARCADOS MAGNÉTICAMENTE CON COMPLEJOS DE LANTÁNIDOS.

La presente invención se dirige a la utilización de ciclopéptidos capaces de coordinar de forma efectiva elementos de la serie de los lantánidos,

preferentemente iones metálicos como Gd3+. Dichas unidades cíclicas pueden autoensamblarse dando lugar a la formación de estructuras nanotubulares marcadas magnéticamente. De esta forma, se puede llevar a cabo la preparación de nanotubos para su aplicación como agentes de contrate para Imagen por Resonancia Magnética(IRM). Debido a la forma de sus agregados supramoleculares poseen propiedades magnéticas anisotrópicas con aplicaciones en la detección precoz de diversos cánceres y problemas de ateroesclerosis. En segundo lugar, esta patente también está dirigida a la síntesis de intermedios útiles para la obtención de ciclopéptidos y agentes quelatantes de metales

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200801885.

Solicitante: UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
UNIVERSIDADE NACIONAL DE EDUCACION A DISTANCIA (UNED).

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: A CORUÑA.

Inventor/es: CASTEDO EXPOSITO,LUIS, BALLESTEROS GARCIA,PALOMA, PEREZ MAYORAL,ELENA, BREA FERNANDEZ,ROBERTO J, GRANJA GUILLAN,JUAN R, SOLER PADROS,JORDI, REIRIZ ARMENTAL,CESAR.

Fecha de Solicitud: 24 de Junio de 2008.

Fecha de Publicación: 11 de Octubre de 2011.

Fecha de Concesión: 29 de Septiembre de 2011.

Clasificación PCT:

A61K38/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
A61K49/06 A61K […] › A61K 49/00 Preparaciones para examen in vivo. › Preparaciones de contraste para la resonancia magnética nuclear (RMN); Preparaciones de contraste para el diagnóstico por imagen por resonancia magnética (MRI).
A61K51/08 A61K […] › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › Péptidos, p. ej. proteínas.
C01F17/00 QUIMICA; METALURGIA. › C01 QUIMICA INORGANICA. › C01F COMPUESTOS DE BERILIO, MAGNESIO, ALUMINIO, CALCIO, ESTRONCIO, BARIO, RADIO, TORIO O COMPUESTOS DE LOS METALES DE LAS TIERRAS RARAS (hidruros metálicos C01B 6/00; sales de oxácidos de halógenos C01B 11/00; peróxidos, sales de los perácidos C01B 15/00; sulfuros o polisulfuros de magnesio, calcio, estroncio o bario C01B 17/42; tiosulfatos, ditionitos, politionatos C01B 17/64; compuestos que contienen selenio o teluro C01B 19/00; compuestos binarios del nitrógeno con metales C01B 21/06; azidas C01B 21/08; amidas metálicas C01B 21/092; nitritos C01B 21/50; fosfuros C01B 25/08; sales de los oxácidos del fósforo C01B 25/16; carburos C01B 32/90; compuestos que contienen silicio C01B 33/00; compuestos que contienen boro C01B 35/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base C01B 37/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares y de cambiadores de base, p. ej. zeolitas cristalinas, C01B 39/00; cianuros C01C 3/08; sales del ácido ciánico C01C 3/14; sales de cianamida C01C 3/16; tiocianatos C01C 3/20; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; obtención a partir de mezclas, p. ej. a partir de minerales, de compuestos metálicos que son los compuestos intermedios de un proceso metalúrgico para la obtención de un metal libre C22B; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › Compuestos de los metales de tierras raras.
C07K7/64 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos cíclicos que contienen solamente enlaces peptídicos normales.
G01N33/68 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

Fragmento de la descripción:

Ciclopéptidos marcados magnéticamente con complejos de lantánidos.

Sector de la técnica

La presente invención se dirige a los compuestos de fórmula VI, ciclopétidos marcados magnéticamente con complejos de lantánidos con propiedades magnéticas anisotrópicas debido a la forma de sus agregados supramoleculares, lo que los hace útiles como agentes de contraste para Imagen por Resonancia Magnética (IRM) y especialmente para la detección precoz de cánceres y/o arteroesclerosis; también se dirige a los compuestos de fórmula I, intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula VI; y al procedimiento de obtención de estos compues- tos.

Antecedentes

La Imagen por Resonancia Magnética (IRM) constituye una de las herramientas más poderosas en el diagnóstico clínico actual. Su eficacia aparece ligada tanto al desarrollo de secuencias más eficaces de imagen, como a la preparación de nuevos agentes de contraste (ACs) que permiten aumentar la calidad, resolución y especificidad de las imágenes RM.

Los principales determinantes del contraste en una imagen de RM son los tiempos de relajación de los protones del agua, T₁ y T₂. Así, cuando la diferencia de contraste entre regiones sanas y patológicas de un tejido es muy pequeña debido a pequeñas variaciones en los tiempos de relajación, el uso de ACs es altamente beneficioso. Los ACs son sustancias capaces de alterar considerablemente los tiempos de relajación de los protones del agua en los tejidos en donde se distribuyen. El uso de estos agentes supone una gran mejora en el diagnóstico clínico, en términos de alta especificidad, mejor caracterización de los tejidos, reducción de artefactos en la imagen e información funcional de los mismos. Los ACs más utilizados en clínica son los quelatos paramagnéticos de gadolinio; la efectividad de los mismos para actuar como un AC se valora, en primer lugar, por la determinación de su relajatividad, es decir por el incremento de la relajación de los protones del agua.

En los últimos 15 años, se han publicado numerosos artículos dirigidos al estudio de la estructura y la dinámica de los complejos de Gd(III), lo que ha supuesto un gran avance en la comprensión de los parámetros estructurales, dinámicos y electrónicos determinantes en la relajatividad de estos complejos. Los agentes de contraste más utilizados en imagen diagnóstica son los complejos de gadolinio derivados del ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y del ácido 1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-ciclododecanotetraacético (DOTA).

Actualmente, la investigación en este campo se centra en el diseño y síntesis de nuevos agentes quelantes que tengan gran afinidad por el metal paramagnético correspondiente, así como una alta relajatividad. Recientemente, se ha descrito una nueva serie de ácidos pirazoliletildietilentriaminotetraacéticos cuyos complejos de Gd(III) presentan unas propiedades magnéticas superiores a las de los complejos empleados en clínica (P. Ballesteros García, E. Pérez Mayoral, Ligandos heterocíclicos y sus complejos de gadolinio (III) con aplicaciones biomédicas, PCT Int. Appl., (2006) WO 2006051142; P. Ballesteros García, E. Pérez Mayoral, Ácidos 1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacéticos. Aplicación de sus complejos de gadolinio (III) en el diagnóstico clínico, PCT Int. Appl., (2006), WO 2006051142. Recientemente el grupo de investigación de los Prof. Paloma Ballesteros y Sebastián Cerdán (UNED-CSIC) ha demostrado, mediante el empleo de nanotubos de carbono que contienen 1,8 y 0.7% en peso de cobalto y níquel, respectivamente, que presentan propiedades magnéticas anisotrópicas. (S. Cerdán García-Esteller, P. López Larrubia, L. Nieto Charques, P. Ballesteros García, E. Pérez Mayoral, V. Negri. Materiales nanoestructurados tubulares con propiedades magnéticas anisotrópicas. Procedimiento de obtención y sus aplicaciones, P200800024).

En general, los ACs pueden considerarse como sustancias capaces de dar información acerca del entorno biológico de los tejidos. El diagnóstico temprano del cáncer y de enfermedades vasculares, como la ateroesclerosis, junto con el seguimiento de una terapia efectiva, puede realizarse empleando nuevas sondas capaces de dar información sobre acontecimientos específicos que ocurren tanto a nivel celular como molecular. Más concretamente, la ateroesclerosis es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la acumulación de placas lipídicas en las paredes de los vasos sanguíneos, siendo una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados a nivel mundial. Por ello, es necesario el desarrollo de nuevos agentes para diagnosticar, de manera temprana, esta enfermedad.

Descripción de la invención

En la presente invención se describe una nueva generación de agentes de contraste (Acs) basados en ciclopéptidos, capaces de auto-ensamblarse mediante enlaces de hidrógeno dando lugar a estructuras de naturaleza tubular, cuyos complejos de lantánidos presentan propiedades magnéticas anisotrópicas. La naturaleza tubular de los ligandos ciclopeptídicos es una característica importantísima la cual permite distinguir entre flujo turbulento y laminar, aumentando de esta forma la eficacia de los ACs para su uso en IRM. Una de las principales ventajas de la invención es su biocompatibilidad debido al carácter peptídico.

Además resulta fácil modificar la estructura aminoacídica del ciclopéptido sin alterar su capacidad para autoensamblarse y formar nanotubos, así como sus propiedades paramagneticas, ya que sólo uno de los aminoácidos que componen el ciclopéptido se emplea para la unión con el ligando quelatante del lantánido.

En un aspecto la invención se dirige a los intermedios de fórmula general I

su mezcla racémica, cada uno de sus enantiómeros, sus diasteroisomeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde

R¹ se selecciona entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR₂), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONRR'), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R² y R⁴ se seleccionan independientemente entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

Reivindicaciones:

1. Los compuestos de fórmula general I

su mezcla racémica, cada uno de sus enantiómeros, sus diasteroisomeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde

R¹ se selecciona entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (-O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR₂), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONRR'), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R³ se selecciona entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁶, se selecciona entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁵ es uno de los polietilenamino derivados cíclicos o acíclicos de formula general (II) o (III)

en los que Z se selecciona entre H, Li, Na, K, N-metilglucosamina, bencilo ó tercbutilo (t-Bu);

X representa un grupo seleccionado entre amidas (-CONH- ó -NHCO-), aminas (-NR-), esteres (-COO- ó -OCO-), éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectores de fórmula general IV

en donde Ar representa un grupo mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados o sulfurados que contienen 5 ó 6 miembros;

m, n, p y q son números enteros seleccionados de forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

A, B, D, son cada uno de ellos se selecciona de forma independiente entre los átomos de nitrógeno (N), azufre (S), oxígeno (O) ó carbono (C); en caso de que dichos átomos sean N ó C, están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonilo (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONR R''), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁷, es seleccionado de forma independiente entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.

R, R' y R'' pueden ser seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclo nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.

2. Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde,

R¹, R², R⁴, y R⁷ se seleccionan independientemente entre H o un radical alquílico lineal o ramificado,

R³ y R⁶ se seleccionan entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁵ se selecciona entre las estructuras de fórmula general (II) o (III)

en donde Z se selecciona entre H, Li, Na, K, N-metilglucosamina, bencilo ó tercbutilo (t-Bu);

X se selecciona entre amida (-CONH- ó -NHCO-), éster (-COO- ó -OCO-), éter (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), o conectores de fórmula general IV

en donde Ar representa un grupo mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados o sulfurados que contienen 5 ó 6 miembros;

m, n, p y q son números enteros seleccionados de forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

A, B y D son sustituyentes alquílicos.

3. Un compuesto, según la reivindicación 2, en donde A, B y D son -CH₂-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R¹, R³ y R⁶ son Me, R² y R⁴ son H, R⁵ es la estructura II, donde Z es terc-butilo.

4. Un compuesto, según la reivindicación 2, en donde A, B y D son -CH₂-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R², R³ y R⁶ son Me, R¹ y R⁴ son H, R⁵ es la estructura II, donde Z es terc-butilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde A, B y D son -CH₂-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 2, R², R³, y R⁶ son Me, R¹ y R⁴ son H, R⁵ es la estructura II, donde Z es terc-butilo.

6. Un compuesto de fórmula general VI

su mezcla racémica, cada uno de sus enantiómeros, sus diasteroisomeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde

R² y R⁴ selecciona entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R³ se selecciona entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁶, se selecciona entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂) alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR), o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁸ uno de los polietilenamino derivados cíclicos o acíclicos de fórmula general (VII) o

en los que Z se selecciona entre H, Li, Na, K, N-metilglucosamina; y Ln³⁺ se selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb,

X representa un grupo seleccionado entre amidas (-CONH- ó -NHCO-), aminas (-NR-), ésteres (-COO- ó -OCO-), éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectares de fórmula general IV

en donde Ar representa un grupo mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados o sulfurados que contienen 5 ó 6 miembros;

m, n, p y q son números enteros seleccionados de forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

A, B, D, son cada uno de ellos se selecciona de forma independiente entre los átomos de nitrógeno (N), azufre (S), oxígeno (O) ó carbono (C); en caso de que dichos átomos sean N ó C, están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonilo (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR''), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁷ seleccionado de forma independiente entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.

7. Un compuesto, según la reivindicación 6, en donde,

R¹, R², R⁴ y R⁷ se seleccionan independientemente entre H o un radical alquílico lineal o ramificado,

R³ y R⁶ se seleccionan entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO₂), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

R⁸ se selecciona entre las estructuras de fórmula general (VII) o (VIII)

en donde Z se selecciona entre H, Li, Na, K, N-metilglucosamina;

X se selecciona entre amida (-CONH- ó -NHCO-), éster (-COO- ó -OCO-), éter (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), o conectores de fórmula general IV

en donde Ar representa un grupo mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados o sulfurados que contienen 5 ó 6 miembros;

m, n, p y q son números enteros seleccionados de forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

A, B y D son sustituyentes alquílicos.

Ln⁺³ es Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.

8. Un compuesto, según la reivindicación 7, en donde A, B y D son -CH₂-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R¹, R³ y R⁶ son Me, R² y R⁴ son H, R⁸ es la estructura II, donde Z puede ser H, Li, Na, K, o N-metilglucosamina y el lantánido Ln³⁺ se selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.

9. Un compuesto, según la reivindicación 7, en donde A, B y D son -CH₂-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R², R³ y R⁶ son Me, R¹ y R⁴ son H, R⁸ es la estructura II, donde Z puede ser H, Li, Na, K, o N-metilglucosamina y el lantánido Ln³⁺ se selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.

10. Un compuesto, según la reivindicación 7, en donde A, B y D son -CH₂-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 2, R², R³ y R⁶ son Me, R¹ y R⁴ son H, R⁸ es la estructura II, donde Z puede ser H, Li, Na, K, o N-metilglucosamina y el lantánido Ln³⁺ se selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.

11. Un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula VI, según la reivindicación 6, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general I, según la reivindicación 1, y un cloruro de lantánido en agua.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en donde los compuestos de fórmula general I se obtienen mediante el acoplamiento entre el compuesto de fórmula (IX) y el ligando tipo (II) o el ligando tipo (III),

en donde Y se selecciona entre ácido carboxílico, amina, alcohol, tiol, azida, alqueno terminal, haluroalqueno terminal, alquino terminal, haluro arílico monocíclico o bicíclico, haloheterociclo mono cíclico o bicíclico saturado o insaturado; Y' representa un grupo seleccionado entre ácidos carboxílicos, aminas, alcoholes, tioles, azidas, alquenos terminales, haluroalquenos terminales, alquinos terminales, haluros arílicos monocíclicos o bicíclicos, haloheterociclos mono cíclicos o bicíclicos saturados o insaturados; Y e Y' se escogen de forma que sus reactividades permitan formar un enlace covalente entre ellos.

13. El uso de los compuestos de fórmula VI en la fabricación de agentes de contraste para Imagen por Resonancia Magnética (IMR) en el diagnóstico clínico.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 6 y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un método para el diagnóstico de arteroesclerosis mediante IMR en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 6.

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