BIOMATERIALES BIOACTIVOS PARA EL SUMINISTRO CONTROLADO DE PRINCIPIOS ACTIVOS.

Biomateriales que comprenden un material de soporte en cuya superficie están ligadas de forma covalente partículas esféricas de un diámetro comprendido entre

DESCRIPCIÓN [0001] La presente invención tiene por objeto biomateriales bioactivos para el suministro controlado de principios activos, así como su procedimiento de síntesis, y sus usos. [0002] El objetivo general de la presente invención es dotar a los dispositivos implantables de la capacidad de oponerse al desarrollo de diferentes procesos, infecciosos y/o inflamatorios que pueden seguir a su implantación. [0003] Hoy en día, para paliar estos efectos se propone la administración de un medicamento por vía general (A) así como la administración local de antibióticos en cirugía ósea (B). [0004] A -Cuando se administra un medicamento por vía general, se distribuye en todo el organismo y su concentración en el sitio previsto (es decir, susceptible de ser el asiento de un proceso infeccioso y/o inflamatorio y/o neoplásico) no puede sobrepasar el umbral de eficacia más que si la dosis administrada es suficientemente elevada con el riesgo de exponer al paciente a efectos tóxicos. [0005] Las sustancias administradas farmacológicamente por vía oral o parenteral presentan a menudo una semivida demasiado corta y riesgos de toxicidad general para alcanzar el efecto local buscado. [0006] B -Desde 1970, se usan cementos con antibióticos en la cirugía protésica articular. En Francia, existen 2 preparados comercializados que usan gentamicina o bien una asociación de eritromicina y de colimicina. Se puede preparar igualmente “cemento con antibióticos” especialmente con vancomicina en quirófano en condiciones no estandarizadas. El factor limitador de este procedimiento es la liberación no controlada (en términos de concentración y de duración) del principio activo usado. En efecto, la cinética de liberación del principio activo no se domina, ya que ningún dispositivo permite ajustar su suministro y así prolongar su acción en una duración predefinida. Además, una parte del principio activo no se libera, ya que se encuentra atrapada a demasiada profundidad en el cemento. [0007] Para paliar estos inconvenientes, se desarrollan sistemas de suministro de principios activos, denominados "Drug delivery system (DDS)". El principio de estos DDS consiste en suministrar sustancias farmacológicamente activas in situ, de forma prolongada, regular, en cantidad suficiente y no tóxica. [0008] Además, se han descrito ya polímeros estimulables, es decir, sensibles a un estímulo exterior como una variación de pH o de temperatura, que presentan funciones reactivas obtenidas por encapsulado o adsorción de los principios activos directamente en el material o en bolas adsorbidas o injertadas ellas mismas en el material. [0009] Sin embargo, la adsorción no permite una liberación controlada del principio activo. En cuanto al encapsulado, si bien puede permitir una liberación controlada del principio activo, por el contrario es incompatible con un uso prolongado y/o cuando el material se somete a fuertes restricciones (flujo, rozamiento...). [0010] Se han descrito ya igualmente nanopartículas de polímeros reactivas obtenidas por injerto covalente de principios activos en la nanopartícula funcionalizada. No obstante, la síntesis de dichas nanopartículas se realiza en dos etapas (síntesis del látex y después reacción con el principio activo) y, así pues, sin control directo del injerto (número de funciones introducidas aleatorias). Además estas nanopartículas no poseen conjuntamente el principio activo y sitios de anclajes que permitan una liberación en un lugar específico del principio activo. Estos materiales se destinan con la máxima frecuencia a la vectorización o a las pruebas inmunológicas. [0011] El objeto de la presente invención es proponer biomateriales que permitan la liberación controlada, en el sitio de implantación de estos biomateriales (en un periodo de tiempo ajustable), de un principio activo fijado de manera covalente a la superficie de este último gracias al anclaje químico de partículas esféricas (especialmente de nanopartículas) funcionalizadas por el principio activo. Una reacción de escisión del enlace partícula-principio activo, accionada por el contacto del material con el medio fisiológico o por una modificación del pH, libera de forma controlada la molécula bioactiva en su forma nativa. El concepto puede extenderse al suministro local de factores aptos para regular la relación entre un implante y los tejidos que lo rodean. El principal campo de aplicación es el dominio biomédico y más concretamente los biomateriales usados en cirugía vascular, endovascular (stent) y ósea. [0012] Así, la presente invención procede de la evidencia del hecho de que es posible fijar a la superficie de biomateriales partículas poliméricas esféricas bioactivas y estimulables, es decir, sensibles a un estímulo exterior como una variación de pH o de temperatura, que presentan en su periferia funciones reactivas de tipo ácido, amina, alcohol, cloruro de ácido, obteniéndose estas partículas en una única etapa. Ventajosamente, el enlace del principio activo en el material es un enlace hidrolizable bajo el efecto del pH y/o de la temperatura. [0013] La invención se refiere a biomateriales que comprenden un material de soporte en cuya superficie se unen de forma covalente partículas esféricas de un diámetro comprendido entre 10 nm y 100 m, estando dichas partículas constituidas por cadenas de polímero que contienen aproximadamente de 30 a 10.000 unidades de monómeros, idénticas o diferentes, derivadas de la polimerización de alquenos monocíclicos cuyo número de átomos de carbono constitutivos del ciclo es de aproximadamente 4 a 12, o de alquenos policíclicos cuyo número total de átomos de carbono constitutivos de ciclos es de aproximadamente 6 a 20, siendo dichas unidades de monómeros de tal forma que: -al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas están sustituidas por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) en su caso ligado de forma covalente a dichas unidades de monómeros por medio de un puente hidrolizable

- (CH2-CH2-O)n-X (A) en la que n representa un número entero de aproximadamente 50 a 340, especialmente de 70 a 200, y X representa una cadena alquilo o alquiloxi de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, que comprende una función reactiva del tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X1 en la que X1 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo OR' o NHR' en el que R' representa un átomo de hidrogeno o una cadena hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, siendo dicha función reactiva susceptible de unirse a una función reactiva situada en dicho material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas, -y al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas están sustituidas por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) mencionada anteriormente en la que dicha función reactiva está acoplada en un enlace con un principio activo, o una molécula biológica como una proteína, estando dichas cadenas R unidas de forma covalente a dichos monómeros. [0014] La invención tiene por objeto más en particular biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque las unidades de monómeros se obtienen de la polimerización de alquenos monocíclicos, y son de la fórmula (Z1) siguiente

=[CH-R1-CH]= (Z1) en la que R1 representa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, saturada o no, estando dichas unidades de monómeros en su caso sustituidas por una cadena R, o directamente por un grupo X, según se define anteriormente. [0015] La invención se refiere más en particular a biomateriales según se definen anteriormente, caracterizados porque los alquenos monocíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son: -ciclobuteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de

fórmula (Z1a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- ciclopenteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

de fórmula (Z1c) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclohexeno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de 10 fórmula (Z1d) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclohexadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1e) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclohepteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1f) siguiente

**(Ver fórmula)**

- cicloocteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de 5 fórmula (Z1h) siguiente

**(Ver fórmula)**

-...

1. Biomateriales que comprenden un material de soporte en cuya superficie están ligadas de forma covalente partículas esféricas de un diámetro comprendido entre 10 nm y 100 m, estando dichas partículas constituidas por cadenas de polímero que contienen aproximadamente de 30 a 10.000 unidades de monómeros, idénticas o diferentes, derivadas de la polimerización de alquenos monocíclicos cuyo número de átomos de carbono constitutivos del ciclo es de 4 a 12, o de alquenos policíclicos cuyo número total de átomos de carbono constitutivos de ciclos es de 6 a 20, siendo dichas unidades de monómeros tales que:

- al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas se sustituyen por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) en su caso ligado de forma covalente a dichas unidades de monómeros por medio de un puente hidrolizable

- (CH2-CH2-O)n-X (A)

en la que n representa un número entero de 50 a 340, especialmente de 70 a 200, y X representa una cadena alquilo o alquiloxi de 1 a 10 átomos de carbono, que comprende una función reactiva del tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X1 en la que X1 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo OR' o NHR' en el que R' representa un átomo de hidrogeno o una cadena hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, siendo dicha función reactiva susceptible de unirse a una función reactiva situada en dicho material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas,

- y al menos aproximadamente el 0,5% de las mismas están sustituidas por una cadena R que comprende un polióxido de etileno de fórmula (A) mencionada anteriormente en la que dicha función reactiva está acoplada en un enlace con un principio activo, o una molécula biológica como una proteína, estando dichas cadenas R unidas de forma covalente a dichos monómeros.

2. Biomateriales según la reivindicación 1, caracterizados porque las unidades de monómeros se obtienen de la polimerización de alquenos monocíclicos, y tienen de fórmula (Z1) siguiente

=[CH-R1-CH]= (Z1)

en la que R1 representa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, saturada o no, estando dichas unidades de monómeros en su caso sustituidas por una cadena R, o directamente por un grupo X, según se define en la reivindicación 1.

3. Biomateriales según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los alquenos monocíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son: -ciclobuteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- ciclopenteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

monómeros de fórmula (Z1c) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclohexeno que da lugar a un polímero que comprende unidades de 15 monómeros de fórmula (Z1d) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclohexadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1e) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclohepteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1f) siguiente

**(Ver fórmula)**

5 -cicloocteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1h) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclooctapolieno, especialmente cicloocta-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1i) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclononeno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1j) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclononadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1k) siguiente

**(Ver fórmula)**

5 -ciclodeceno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1l) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclodeca-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1m) siguiente

**(Ver fórmula)**

- ciclododeceno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1n) siguiente

**(Ver fórmula)**

5 -o incluso acetato de 2,3,4,5-tetrahidrooxepin-2-ilo, ciclopentadeceno, paraciclofano, ferrocenofano.

4. Biomateriales según la reivindicación 1, caracterizados porque las unidades de monómeros se obtienen de la polimerización de alquenos policíclicos, y son: -de fórmula (Z2) siguiente =[CH-R2-CH]= (Z2) en la que R2 representa:

* un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

15 en la que:

. Y representa -CH2-, o un heteroátomo, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se definen en la reivindicación 1,

. Y1 e Y2, independientemente uno del otro, representan H, o una cadena R, o un grupo X mencionados anteriormente, o forman en asociación con los átomos de 5 carbono que los llevan un ciclo de 4 a 8 átomos de carbono, estando este ciclo en su

caso sustituido por una cadena R, o un grupo X mencionado anteriormente, . a representa un enlace simple o doble, * o un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

10 en la que: . Y' representa -CH2-, o un heteroátomo, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente, . Y'1 e Y'2, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un grupo C(O), o un grupo -COR, o un grupo -C-OX, siendo R y X según se define 15 anteriormente, -de fórmula (Z3) siguiente

**(Ver fórmula)**

en la que R3 representa:

* un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:

. n1 y n2, independientemente uno del otro, representan 0 ó 1,

. Y" representa -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X

según se define anteriormente,

. Y"1 e Y"2, independientemente uno del otro, representan una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 átomos de carbono,

* o un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

5 en la que Y" e Y"a, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente. * o un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que Y" e Y"a, independientemente uno del otro, representan -CH2-, o un 10 grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X según se define anteriormente.

5. Biomateriales según la reivindicación 1 ó 4, caracterizados porque los alquenos policíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son:

- monómeros que contienen un anillo de ciclobuteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- monómeros que contienen un anillo de ciclopenteno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- norborneno(biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que da lugar a un polímero que 5 comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2c) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2d) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- 7-oxanorborneno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2e) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- 7-oxanorbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2f) siguiente:

**(Ver fórmula)**

5 -dímero del norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- diciclopentadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

- tetraciclododecadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3c) siguiente:

**(Ver fórmula)**

5 -o biciclo[5.1.0]oct-2-eno, biciclo[6.1.0]non-4-eno.

6. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los alquenos mono o policíclicos de los que se obtienen las unidades de monómeros son: -norborneno(biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z2c), -tetraciclododecadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3c), -diciclopentadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de 15 monómeros de fórmula (Z3b), -dímero del norbornadieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z3a),

- cicloocta-1,5-dieno que da lugar a un polímero que comprende unidades de monómeros de fórmula (Z1i).

7. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque las partículas esféricas comprenden:

- desde el 0,5% hasta el 100% de unidades de monómeros sustituidas por una cadena R según se define en la reivindicación 1, siendo dicha cadena R idéntica para estos monómeros, y comprendiendo una función reactiva susceptible de unirse a una función reactiva situada en dicho material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas,

- y entre el 0,5% y el 99,5% de unidades de monómeros sustituidas por una cadena R según se define en la reivindicación 1, siendo dicha cadena R idéntica para estos monómeros, en la que dicha función reactiva está acoplada en un enlace con un principio activo, o una molécula biológica como una proteína,

- y/o entre el 0,5% y el 99,5% de unidades de monómeros sustituidas directamente por un grupo X según se define en la reivindicación 1, siendo este grupo X de estos monómeros idéntico o diferente al grupo X de la cadena R de los monómeros precedentes,

- y/o entre el 1% y el 99,5% de unidades de monómeros no sustituidas, sumando el total de los porcentajes de los diferentes monómeros mencionados anteriormente el 100%.

8. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque las cadenas R que sustituyen los monómeros están representadas por la fórmula

- CH2-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-X

en la que n es según se define en la reivindicación 1, y X representa H, -CH2COOH, -CH2-COCl o -CH2-COY, representando Y un principio activo, o una molécula biológica como una proteína.

9. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque la o las cadenas R comprenden un polióxido de etileno de fórmula (A) ligado de forma covalente a un puente hidrolizable elegido entre los encadenamientos de 1 a 10 motivos de -caprolactona, o de funciones -OC(O)-, -C(O)OC(O)-, -C(O)-NH-.

10. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque la o las cadenas R que comprenden un polióxido de etileno de fórmula (A) ligado de forma covalente a un puente hidrolizable elegido entre los encadenamientos de 1 a 10 motivos de -caprolactona, son representadas por la fórmula

- CH2-(O-CO-(CH2)5)t-O-CO-(CH2)5-O-CO-(CH2)2-CO-O-(CH2-CH2-O)n

(CH2)2-O-X

en la que t representa un número entero comprendido entre 1 y 10, y X representa H, -CH2-COOH, -CH2-COCl o -CH2-COY, representando Y un principio activo, o una molécula biológica como una proteína.

11. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados

porque el material de soporte se elige entre:

- metales, como el titanio,

- aleaciones metálicas, especialmente las aleaciones con memoria de forma o no como las aleaciones Ni-Ti

- polímeros, como polietilentereftalato (PET), politetrafluoroetileno (PTFE), polifluoruro de vinilideno (PVDF), polieteretercetona (PEEK),

- copolímeros, como el copolímero etileno-acetato de vinilo (EVA), el copolímero fluoruro de viniliden-hexafluoropropileno P(VDF-HFP), poli(ácido láctico)-co-poli(ácido glicólico) (PLA-PGA)

- cerámicas, como los hidroxiapatitos, o compuestas por hidroxiapatitos y fosfato tricálcico en proporciones variadas, especialmente en las proporciones 50/50.

12. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque la función reactiva situada en el material de soporte con el fin de asegurar el enlace covalente entre dicho material y dichas partículas que reacciona con la función reactiva de estas últimas, es del tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X'1 en la que X'1 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo OR" o NHR" en el que R" representa un átomo de hidrogeno o una cadena hidrocarbonada de 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, para formar un enlace de tipo -O-C(O)-, -NH-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-o -C(OC)2-, con la función reactiva de dichas partículas.

13. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque la función reactiva del material de soporte está situada en una cadena alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, injertada en dicho material, sustituida o no, y que

comprende en su caso uno o varios heteroátomos, especialmente O, y Si, en dicha cadena.

14. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados 5 porque:

- la función reactiva del material es una función NH2 situada en una molécula

de aminopropiltrietoxisilano injertada en el material de acuerdo con las fórmulas

siguientes:

**(Ver fórmula)**

10 en las que M representa un óxido metálico, o una cerámica como hidroxiapatito, o cualquier otro polímero que incluye sitios OH en su superficie (por su naturaleza o por medio de una prefuncionalización),

- la función reactiva del material es una función NH2 situada en una superficie prefuncionalizada por ácido acrílico y acoplada a un brazo separador bifuncional como 15 bNH2PEG(O,O'-bis-(2-aminopropil)-polietilenglicol 500.

15. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque el principio activo se elige entre las moléculas usadas en terapéutica,

cosmética, perfumería, o para los revestimientos de superficie, como pinturas y antiincrustantes.

16. Biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados

5 porque el principio activo se elige entre las moléculas usadas en terapéutica, especialmente entre las de las clases terapéuticas siguientes: antibiótico, antiinflamatorio, antimitótico, hormonas, factores de crecimiento.

17. Uso de biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de dispositivos médicos implantables, especialmente en forma de implantes, de prótesis, de stents o de cementos, especialmente en cirugía vascular, endovascular u ósea.

18. Implantes, prótesis, stents vasculares o cementos, que comprenden 15 biomateriales según una de las reivindicaciones 1 a 16.