BETA-LACTAMAS SUSTITUIDAS Y SU USO EN MEDICINA.

Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de diversas afecciones hipertensivas oculares tales como episodios hipertensivos oculares post-quirúgicos y posteriores a una trabeculectomia con láser, glaucoma y como complementos prequirúrgicos. El glaucoma es una enfermedad ocular caracterizada por aumento de la presión intraocular. En base a su etiología, el glaucoma se ha clasificado en primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de cierre en ángulo abierto o en ángulo agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada. Las causas subyacentes de glaucoma primario aún no se conocen. El aumento de tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstruido. En glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha y el iris puede obstruir la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia delante contra el ángulo y puede producir bloqueo pupilar y precipitar así un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad. El glaucoma secundario está producido por cualquier interferencia en el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso causando sinequia posterior completa en iris abombado y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo ocular, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular. Considerando todos los tipos de forma conjunta, el glaucoma se produce aproximadamente en el 2 % de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de avanzar a la rápida pérdida de visión. En casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos de ß-adrenorreceptores han sido tradicionalmente los fármacos de elección para el tratamiento del glaucoma. Algunos eicosanoides y sus derivados están actualmente disponibles en el mercado para su uso en el tratamiento de glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados de ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural: Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que lleva el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)] y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada por o ß [por ejemplo prostaglandina F2a (PGF2ß)]. Se cree que los agonistas selectivos de prostaglandina EP2 tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.437.146 enseña el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP2 "para el tratamiento o la prevención de inflamación y el dolor en articulaciones y músculos (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), afección cutánea inflamatoria (por ejemplo, quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.), afección ocular inflamatoria (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el que está implicado la inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, alveolitis alérgica del avicultor, neumopatía del agricultor, etc.), afección del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por ejemplo, afta, enfermedad de Chrohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileitis regional, síndrome de intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después una operación o lesión, pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveitis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción 2 renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) choque, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anómalo tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis), carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la causada por fallo agudo o crónico, hiperfosfaturia o similares". La Patente de Estados Unidos Nº 6.710.072 enseña el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o la prevención de "osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y trastornos de la regulación inmune... diversas enfermedades patofisiológicas incluyendo infarto de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, fallo cardiaco congestivo y angina de pecho". El documento US 2003/0120079 describe análogos de prostaglandina 8-aza-11-desoxi y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades. Descripción de la invención ES 2 367 920 T3 Se describe en el presente documento un compuesto que comprende o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un metabolito del mismo; en la que Y es un es un grupo funcional de ácido orgánico, una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C=C-(CH2)3-, en el que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- en el que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en el que un CH2 puede estar sustituido con S u O; y D es arilo o heteroarilo. Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo. Un grupo funcional de ácido orgánico es un una molécula orgánica o grupo funcional ácido. Aunque no se pretende que sean limitantes, los grupos funcionales de ácido orgánico comprenden generalmente un óxido de carbono, azufre o fósforo. Por lo tanto, aunque no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna manera, en ciertos compuestos Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido fosfónico, es decir, una de las estructuras que se muestran a continuación. 3 También se contemplan sales de cualquiera de estos ácidos de cualquier forma farmacéuticamente aceptable. Además, también se contempla una amida o un éster de uno de los ácidos orgánicos mostrados anteriormente que comprende hasta 12 átomos de carbono. En un éster, un resto hidrocarbilo reemplaza un átomo de hidrógeno de un ácido tal como en un éster de ácido carboxílico, por ejemplo CO2Me, CO2Et. 5 En una amida, un grupo amina reemplaza OH del ácido. Los ejemplos de amidas incluyen CON(R 2 )2, CON(OR 2 )R 2 , CON(CH2CH2OH)2 y CONH(CH2CH2OH), en las que R 2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo. Restos, tales como CONHSO2R 2 , también son amidas del ácido carboxílico a pesar del hecho de que también puede considerarse que son amidas del ácido sulfónico R 2 -SO3H. Aunque sin pretender... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 5 en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2CC-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden sustituirse con S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 10 4 y en la que un CH2 puede estar sustituido con S u O; y D es arilo o heteroarilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que D es fenilo. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que D es clorofenilo. 4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que D es 3,5-diclorofenilo. 15 5. El compuesto de la reivindicación 2 en el que D es fenilo no sustituido. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es -(CH2)6-, cis - CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2CC-(CH2)3-. 7. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R 3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2, OH, CN, NO2, o CF3; y n es 0, 1, 2 ó 3. 8. El compuesto de la reivindicación 7 que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ES 2 367 920 T3 en el que una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace covalente. 9. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que R 3 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2, OH, CN, NO2, o CF3; R 4 es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y n es 0, 1, 2 ó 3. 10. El compuesto de la reivindicación 9 que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ES 2 367 920 T3 11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un 10 medicamento para el tratamiento o la prevención de glaucoma o hipertensión ocular. 12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal. 13. Un líquido que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho líquido es oftálmicamente aceptable.