PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ARILETANOLDIAMINAS ÚTILES COMO AGONISTAS DEL BETA-3-ADRENOCEPTOR.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en donde:

R 1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR 8 R 9 y - NHSO2R 8 ; R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R 3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; X 1 y X 2 representan independientemente (a) hidrógeno, (b) alquil C1-6-CO, o (c) un grupo aril-CO opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alquilo C1-6, con la condición de que cuando uno es (b) o (c) el otro es hidrógeno (a); R 4 representa un grupo (W): en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R 5 representa ciano, tetrazol-5-ilo, -CO2H o -CO2R 8 ; R 6 y R 7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R 6 y R 7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R 6 y R 7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R 12 representa independientemente sus- tituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; y R 8 y R 9 representan independientemente alquilo C1-6; que comprende la hidrólisis de un compuesto de Fórmula (IB) o una sal farmacéutica- mente aceptable del mismo: en donde: R 1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR 8 R 9 y - NHSO2R 8 ; R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R 3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R 4 representa un grupo (W): en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R 5 repre- senta ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R 8 ; R 6 y R 7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2R 8 , ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R 6 y R 7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R 6 y R 7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxí- geno o azufre; cada R 12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; R 8 y R 9 representan independientemente alquilo C1-6; y R 11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno; y opcionalmente cuando el grupo R 4 de la fórmula IB está sustituido con -CO2R 8 , la etapa de hidrolizar el grupo éster -CO2R 8 para producir un compuesto de Fórmula (IA), en donde R 4 está sustituido con un grupo -CO2H

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/049355.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE, GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.

Inventor/es: LAWRENCE,RONNIE,MAXWELL GLAXOSMITHKLINE, COOKE,JASON,WILLIAM,BEAMES GLAXOSMITHKLINE, GLOVER,BOBBY,NEAL GLAXOSMITHKLINE, TYMOSCHENKO,MARIA,FUMIKO GLAXOSMITHKLINE, SHARP,MATTHEW,JUDE GLAXOSMITHKLINE.

Fecha de Publicación: 3 de Enero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 17 de Diciembre de 2001.

Fecha Concesión Europea: 25 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C227/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones que implican a los grupos amino o carboxilo, p. ej. hidrólisis de ésteres o de amidas, por formación de haluros, de sales o de ésteres.
C07C229/52 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino y carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
C07C257/14 C07C […] › C07C 257/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que el átomo de oxígeno, unido por enlace doble, de un grupo carboxilo es sustituido por un átomo de nitrógeno unido por enlace doble, no estando este átomo de nitrógeno unido además a un átomo de oxígeno, p. ej. imino-éteres, amidinas. › que tienen átomos de carbono de grupos amidino unidos a átomos de carbono acíclicos.
C07D213/79 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Acidos; Esteres.
C07D233/26 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos.
C07D307/68 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

A61K31/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
C07C227/18 C07C 227/00 […] › por reacciones que implican a los grupos amino o carboxilo, p. ej. hidrólisis de ésteres o de amidas, por formación de haluros, de sales o de ésteres.
C07C229/52 C07C 229/00 […] › con grupos amino y carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
C07C233/26 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de una estructura carbonada saturada que contiene ciclos.
C07C257/14 C07C 257/00 […] › que tienen átomos de carbono de grupos amidino unidos a átomos de carbono acíclicos.
C07D213/79 C07D 213/00 […] › Acidos; Esteres.
C07D233/26 C07D 233/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos.
C07D307/68 C07D 307/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
C07D498/04 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

A61K31/34 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
A61P7/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
C07C227/18 C07C 227/00 […] › por reacciones que implican a los grupos amino o carboxilo, p. ej. hidrólisis de ésteres o de amidas, por formación de haluros, de sales o de ésteres.
C07C229/52 C07C 229/00 […] › con grupos amino y carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
C07C233/26 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de una estructura carbonada saturada que contiene ciclos.
C07C257/14 C07C 257/00 […] › que tienen átomos de carbono de grupos amidino unidos a átomos de carbono acíclicos.
C07D213/79 C07D 213/00 […] › Acidos; Esteres.
C07D233/26 C07D 233/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos.
C07D307/68 C07D 307/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
C07D498/04 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ariletanoldiamina. Se sabe que los compuestos de este tipo son útiles como agonistas en beta-adrenoceptores atípicos (también conocidos como beta-3-adrenoceptores).

Antecedentes de la Invención

Se sabe que los beta-adrenoceptores atípicos se encuentran en el tejido adiposo y en el tracto gastrointestinal. Se ha descubierto que los agonistas de beta-adrenoceptores atípicos son particularmente útiles como agentes antiobesidad termogénicos y como agentes antidiabéticos. También se ha descrito que los compuestos que tienen actividad de agonistas de beta-adrenoceptores atípicos son útiles en el tratamiento de la hiperglucemia, como promotores del crecimiento en animales, como inhibidores de la agregación de plaquetas de la sangre, como agentes inotrópicos positivos, y como agentes antiateroscleróticos, y útiles en el tratamiento del glaucoma.

Se describen compuestos que son agonistas en los beta-adrenoceptores atípicos, por ejemplo, en los documentos WO 97/21665, WO 97/21666, WO 98/43953, WO 99/65877, WO 95/33724, EP 0455006 y EP 0543662.

Compendio de la Invención

Los presentes inventores han descubierto un procedimiento mejorado para preparar derivados de ariletanoldiamina. El procedimiento de la presente invención ofrece la ventaja de conseguir rendimientos mayores que los procedimientos previos: el procedimiento es más corto e implica menos etapas, las reacciones son más selectivas, p.ej. la regioselectividad de la apertura del epóxido es sumamente selectiva. El procedimiento de la presente invención también ofrece una ventaja medioambiental, ya que se reducen las cantidades de subproductos y disolventes tóxicos. Además, ya no es necesario el uso de reactivos que contienen boro.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo

**(Ver fórmula)**

en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y NHSO2R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; X1 y X2 representan independientemente (a) hidrógeno, (b) alquil C1-6-CO, o (c) un grupo aril-CO opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alquilo C1-6, con la condición de que cuando uno es (b) o (c) el otro es hidrógeno (a); R4 representa un grupo (W):

**(Ver fórmula)**

en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ilo, -CO2H o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2H, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; y R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; que comprende la hidrólisis de un compuesto de Fórmula (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccio

**(Ver fórmula)**

5 nados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y NHSO2R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R4 representa un grupo (W):

**(Ver fórmula)**

en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; y R11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno; y opcionalmente cuando el grupo R4 de la fórmula IB está sustituido con -CO2R8, la etapa de hidrolizar el grupo éster -CO2R8 para producir un compuesto de Fórmula (IA), en donde R4 está sustituido con un grupo -CO2H.

Descripción Detallada de la Invención

Tal como se emplea en la presente memoria, los términos "alquilo" y "alcoxi" significan grupos hidrocarbonados saturados de cadena tanto lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen los grupos metoxi y etoxi.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o fusionados. "Arilo" incluye grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, tales como fenilo y naftilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los restos "arilo" preferidos son fenilo y naftilo, no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos. Los sustituyentes "arilo" preferidos se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9, NHSO2R8 y -CO2R8.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "grupo heteroaromático" significa un grupo aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de: átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o fusionados. Los ejemplos de grupos de 5 miembros incluyen tiofeno, tiazol, pirrol, pirazol, imidazol y furano no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos. Los ejemplos de grupos de 6 miembros incluyen piridilo, pirarilo y pirimidilo no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos. Los sustituyentes "heteroaromáticos" preferidos se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9, -NHSO2R8, CO2R8, CN, NO2, hidroximetilo y -CONHR8.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" significa un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.

Preferiblemente, R1 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y trifluorometilo. Más preferiblemente, R1 representa fenilo sustituido con un grupo halógeno, cuyo átomo o grupo está situado preferiblemente en la posición meta. Lo más preferiblemente, R1 representa fenilo sustituido con un átomo de cloro situado en la posición meta.

Preferiblemente, R2 representa hidrógeno. Preferiblemente, R3 representa hidrógeno.

Preferiblemente, X1 y X2 representan ambos hidrógeno.

Preferiblemente, A representa un fenilo o un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros. Más preferiblemente, A representa un grupo fenilo, piridina, furano o tiofeno. Preferiblemente, A está situado en posición meta respecto del anillo fenilo.

En un compuesto de Fórmula (IA), R5 es preferiblemente -CO2H. En un compuesto de Fórmula (IB), R5 es preferiblemente -CO2CH3.

Preferiblemente, R6 y R7 representan hidrógeno.

Preferiblemente, R11 representa metilo.

Preferiblemente, n representa 0.

Hay que entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos adecuados, convenientes y preferidos...

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA)

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo

**(Ver fórmula)**

en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 repre

senta ciano, tetrazol-5-ilo, -CO2H o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente 20 hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluo

rometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adya

centes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están uni

dos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos

átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sus25 tituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n re

presenta un número entero de 0-4; y

R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; que comprende la hidrólisis de un compuesto de Fórmula (IB) o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

5 en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y NHSO2R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R4 representa un grupo (W):

**(Ver fórmula)**

2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA) según la reivindicación 1 en el que el compuesto de Fórmula (IB) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de Fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

3. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que A representa un fenilo o un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que 15 A representa un grupo fenilo, piridina, tiofeno o furano.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R6 y R7 representan hidrógeno.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que n representa 0.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que

R1 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 25 seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y trifluorometilo.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R1 representa fenilo sustituido con un grupo halógeno.

9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que R2 representa hidrógeno.

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que 5 R3 representa hidrógeno.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que X1 y X2 representan ambos hidrógeno.

10 12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que R11 representa metilo.

13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en el que el compuesto de Fórmula (IA) se selecciona del grupo que consiste en: hidrocloruro de ácido 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'bifenil]-3-carboxílico, ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}-3-furoico, ácido 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}isonicotínico, ácido 3'-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}propil)amino]-1,1'-bifenil-2carboxílico, y ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}tiofen-3-carboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Un compuesto de Fórmula (IB):

**(Ver fórmula)**

5 en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; y R11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno.

15. Un compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en donde: R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R4 representa un grupo (W):

**(Ver fórmula)**

en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 repre

senta ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidró

geno, alquilo C1-6, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o

5 cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden

formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6

miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxí

geno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados

de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero 10 de 0-4;

R8 representa alquilo C1-6.

R11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno.

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