Un compuesto que tiene la estructura I o II que se indican a continuación:

en las cuales: el átomo de H indicado está en la posición exo; R1 - representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N; cada uno de R2 y R3 representa fenilo; y R4 es -CN

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos de acuerdo con la reivindicación 1, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación y su uso para tratar enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarínicos M3.

Antecedentes de la invención

La acetilcolina liberada de neuronas colinérgicas en los sistemas nerviosos periférico y central afecta a muchos procedimientos biológicos diferentes a través de la interacción con dos clases principales de receptores de acetilcolina: los receptores de acetilcolina nicotínicos y los muscarínicos. Los receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChRs) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que tienen siete dominios transmembrana. Hay cinco subtipos de mAChRs, denominados M1-M5, y cada uno de ellos es el producto de un gen distinto. Cada uno de los cinco subtipos exhibe propiedades farmacológicas únicas. Los receptores de acetilcolina muscarínicos están ampliamente distribuidos en los órganos de los vertebrados, y estos receptores pueden mediar en acciones tanto inhibidoras como excitadoras. Por ejemplo, en los músculos lisos que se encuentran en las vías respiratorias, la vejiga y el tracto gastrointestnal, los M3 mAChRs median las respuestas contráctiles. Para una exposición de esto, véase {Brown 1989 247 /id}.

La disfunción de receptores de acetilcolina muscarínicos ha sido apreciada en una diversidad de diferentes estados patofisiológicos. Por ejemplo, en el asma y enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (COPD), estados inflamatorios que conducen a pérdida de función inhibidora de auto-receptores de acetilcolina muscarínicos M2 sobre los nervios parasimpáticos que suministra el músculo liso pulmonar, provocando una liberación aumentada de acetilcolina a continuación de una estimulación nerviosa vagal. Esta disfunción de mAChR da lugar a una hiper-reactividad de las vías respiratorias mediada por una estimulación aumentada de M3 mAChRs {Costello, Evans, et al. 1999 72 /id}{Minette, Lammers, et al. 1989 248 /id}. Análogamente, la inflamación del tracto gastrointestinal en la enfermedad de inflamación intestinal (IBD) da lugar a la hipermovilidad mediada por M3 mAChRs {Oprins, Meijer, et al. 2000 245 /id}. La incontinencia debida a la hipercontractilidad de la vejiga ha sido demostrada también que está mediada a través de la estimulación aumentada de M3 mAChR {Hegde & Eglen 1999 251 /id}. Por tanto, la identificación de antagonistas de mAChRs selectivos para subtipos puede ser útil como agentes terapéuticos en estas enfermedades mediadas por mAChR.

El documento US2800481 describe derivados de alcohol terciario de 8-alquil-nortropanos y sus sales de amonio cuaternario como agentes anti-colinérgicos.

A pesar del amplio conjunto de evidencias que apoyan el uso de una terapia de receptores anti-muscarínicos para el tratamiento de una diversidad de estados de enfermedad, se usan relativamente pocos compuestos antimuscarínicos en el campo clínico. Por tanto, continúa habiendo una necesidad de nuevos compuestos que sean capaces de provocar el bloqueo de M3 mAChRs. Los estados asociados con un aumento de la estimulación de M3 mAChRs, como el asma, COPD, IBD e incontinencia urinaria podrían aprovecharse de los compuestos que son inhibidores de la unión de mAChR.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II) para uso en un método para tratar una enfermedad mediada por receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR), en la que la acetilcolina se une a un M3 mAChR, método que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Esta invención se refiere también a un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II) para uso en un método para inhibir la unión de acetilcolina a sus receptores en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero anteriormente mencionado una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II).

La presente invención proporciona también nuevos compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), y un vehículo o diluyente farmacéutico.

Los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) útiles en la presente invención están representados por las estructuras:

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

R3 R3

R2 II R2

R4 R4

I

en las cuales:

el átomo de H indicado está en la posición exo;

R1-representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. R1-puede ser, pero sin estar limitado a ello, 5 cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno-sulfonato y tolueno-sulfonato;

R2 y R3 son fenilo;

R4 es -CN.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido 10 fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, se pueden formar también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente acetables adecuados son bien conocidos porlos expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalino-térreos, de amonio y de amonio cuaternario.

Un compuesto preferido útil en la presente invención incluye:

3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo.

Métodos de preparación

Preparación Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) pueden ser obtenidos aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales están ilustrados en los Esquemas siguientes. La síntesis proporcionada para estos Esquemas es aplicable para producir compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) que tienen R1, R2, R3 y R4 que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes que estén adecuadamente protegidos, para conseguir una compatibilidad con las reacciones indicadas en la presente memoria descriptiva. La posterior desprotección, en esos casos, suministra seguidamente los compuestos de la naturaleza generalmente descritos. Aunque se muestran algunos esquemas con compuestos solamente de Fórmula (II), esto es meramente para fines de ilustración tan solo.

El método general de preparación es mostrado en el Esquema I. La síntesis partió del compuesto 1. La reducción con hidruro de litio-aluminio (LAH) suministró el alcohol 2. El desplazamiento con yodo proporcionó 3. Una reacción de acoplamiento con el anión derivado de HCR2(R3)(R4) suministró seguidamente el compuesto 4, que fue fácilmente convertido en la sal de amonio 5.

Esquema I

Boc

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

LAH, THF I2,PPh3

**(Ver fórmula)**

H

100ºC

H H 3OH

1 2OH

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

MeR1 H R3

R4 R3

4 R2

NaH, DMF

R4 R2

R4

También se describe un método de preparación más específico que conduce a otros 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos, que está indicado en el Esquema II. La alquilación del éster HC(Ph)2CO2CH3 con 3 proporcionó el compuesto 6. La hidrólisis de 6 generó el ácido 7. La condensación mediada por 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) del ácido con el alcohol (R7)OH sumministró seguidamente el éster 8. La condensación del ácido 7 con la amina (R7)(R8)NH bajo 5 condiciones adecuadas de acoplamiento de amidas bien conocidas por los expertos en la técnica, como el hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC.HCl) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) proporcionó la amida 9. La reducción de 6... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura I o II que se indican a continuación:

**(Ver fórmula)**

en las cuales: el átomo de H indicado está en la posición exo; R1-representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N; cada uno de R2 y R3 representa fenilo; y R4 es -CN.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura I siguiente:

**(Ver fórmula)**

donde R1 -, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura II siguiente:

**(Ver fórmula)**

donde R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R1-se selecciona de bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y tolueno sulfonato.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionitrilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia20 biciclo[3.2.1]octano.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.

8. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

25 9. Una composición farmacéutica, que comprende yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.

10. Una composición farmacéutica, que comprende bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8azonia-biciclo[3.2.1]octano.

11. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para administrarse por la boca o por la nariz.

12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, para administrarse mediante un

dispensador de medicamento seleccionado de un inhalador de polvo seco con depósito, un inhalador de polvo seco 5 multi-dosis o un inhalador de dosis graduada.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por receptores de acetilcolina muscarínicos, donde la acetilcolina se une a dicho receptor.

14. Uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de

10 obstrucción pulmonar crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.

15. Uso según la reivindicación 13 o 14, donde el compuesto es para administrarse a través de inhalación por la boca o la nariz.

16. Uso según la reivindicación 13 a 15, donde el compuesto es para administrarse a través de un dispensador de

15 medicamento seleccionado de un inhalador de polvo seco con depósito, un inhalador de polvo seco multi-dosis o un inhalador de dosis graduada.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.