Talidomida y dexametasona para usar en el tratamiento de un tumor transportado por la sangre,

donde la talidomida y dexametasona se administran a un humano o animal conjuntamente

La presente invención se refiere a talidomida y dexametasona para usar en el tratamiento de un tumor sólido

o trasnsportado por la sangre.

Antecedentes de la Invención

Como se utiliza en esta memoria, el término "angiogénesis" significa la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido u órgano. En condiciones fisiológicas normales, los humanos o animales sufren solamente angiogénesis en situaciones restringidas muy específicas. Por ejemplo, se observa angiogénesis normalmente en la curación de las heridas, el desarrollo fetal y embrionario y en la formación del cuerpo lúteo, el endometrio y la placenta. El control de la angiogénesis es un sistema rigurosamente regulado de estimuladores e inhibidores angiogénicos.

Se ha descubierto que el control de la angiogénesis se altera en ciertos estados de enfermedad y, en muchos casos, el deterioro patológico asociado con la enfermedad está relacionado con angiogénesis incontrolada.

Se cree que tanto la angiogénesis controlada como la incontrolada transcurren de manera similar. Las células endoteliales y los pericitos, rodeados por una membrana basal, forman vasos sanguíneos capilares. La angiogénesis comienza con la erosión de la membrana basal por enzimas liberadas por células endoteliales y leucocitos. Las células endoteliales, que revisten interiormente el lumen de los vasos sanguíneos, sobresalen luego a través de la membrana basal. Los estimuladores angiogénicos inducen la migración de las células endoteliales a través de la membrana basal erosionada. Las células emigrantes forman un "brote" que parte del vaso sanguíneo originario, donde las células endoteliales sufren mitosis y proliferan. Los brotes endoteliales se fusionan unos con otros para formar bucles capilares creando el nuevo vaso sanguíneo. En el estado de enfermedad, la prevención de la angiogénesis podría prevenir el daño causado por la invasión del nuevo sistema microvascular.

Una angiogénesis persistente y no regulada se presenta en una multiplicidad de estados de enfermedad, metástasis de tumores y crecimiento anormal por células endoteliales, y soporta el deterioro patológico observado en estas condiciones. Los diversos estados patológicos creados debido a angiogénesis no regulada se han agrupado como enfermedades dependientes de angiogénesis o asociadas con angiogénesis. Las terapias dirigidas al control de los procesos angiogénicos podrían conducir a la anulación o mitigación de estas enfermedades.

Un ejemplo de una enfermedad mediada por angiogénesis es la enfermedad neovascular ocular. Esta enfermedad se caracteriza por la invasión de nuevos vasos sanguíneos en las estructuras del ojo tales como la retina o la córnea. La misma es la causa más común de ceguera y está involucrada en aproximadamente veinte enfermedades oftálmicas. En la degeneración macular relacionada con la edad, los problemas visuales asociados están causados por un crecimiento interno de capilares coroideos a través de defectos en la membrana de Bruch con proliferación de tejido fibrovascular por debajo del epitelio pigmentario retiniano. El deterioro angiogénico está asociado también con retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, rechazo de injertos de córnea, glaucoma neovascular y fibroplasia retrolental. Otras enfermedades asociadas con neovascularización de la córnea incluyen, pero sin carácter limitante, queratoconjuntivitis epidémica, deficiencia de vitamina A, uso excesivo de lentes de contacto, queratitis atópica, queratitis de los miembros superiores, queratitis seca del pterigio, síndrome de Sjögren, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, infecciones por Mycobacteria, degeneración lipídica, quemaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecciones por Herpes símplex, infecciones por Herpes zóster, infecciones por protozoos, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien, queratólisis marginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis, traumatismos, sarcoidosis de Wegener, escleritis, enfermedad de Stevens-Johnson, queratotomía radial, penfigoide y rechazo de injertos de córnea.

Enfermedades asociadas con neovascularización retiniana/coroidal incluyen, pero sin carácter limitante, retinopatía diabética, degeneración macular, anemia de células falciformes, sarcoide, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva carotídea, uveítis/vitritis crónica, infecciones por micobacterias, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de la prematuridad, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones causantes de retinitis o coroiditis, histoplasmosis ocular supuesta, enfermedad de Best, miopía, pozos ópticos, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento crónico de retina, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, traumatismos y complicaciones post-láser. Otras enfermedades incluyen, pero sin carácter limitante, enfermedades asociadas con rubeosis (neovascularización del ángulo) y enfermedades causadas por la proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso con inclusión de todas las formas de vitreorretinopatía proliferativa.

Otra enfermedad en la cual se cree que está implicada la angiogénesis es la artritis reumatoide. Los vasos sanguíneos en el revestimiento sinovial de las articulaciones sufren angiogénesis. Además de formar nuevas redes vasculares, las células endoteliales liberan factores y especies químicas de oxígeno reactivas que conducen a crecimiento del pannus y destrucción del cartílago. Los factores implicados en la angiogénesis pueden contribuir activamente al estado inflamado crónicamente de la artritis reumatoide, y favorecer el mantenimiento del mismo.

Los factores asociados con la angiogénesis pueden desempeñar también cierto papel en la osteoartritis. La activación de los condrocitos por factores relacionados con la angiogénesis contribuye a la destrucción de la articulación. En una etapa posterior, los factores angiogénicos podrían promover formación de hueso nuevo. La intervención terapéutica que previene la destrucción del hueso podría detener el progreso de la enfermedad y proporcionar alivio para las personas que sufren artritis.

La inflamación crónica puede implicar también angiogénesis patológica. Estados de enfermedad tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn exhiben cambios histológicos con el crecimiento interno de nuevos vasos sanguíneos en los tejidos inflamados. La bartonelosis, una infección bacteriana encontrada en América del Sur, puede dar como resultado un estado crónico que se caracteriza por proliferación de células vasculares endoteliales. Otro papel patológico asociado con la angiogénesis se encuentra en la ateroesclerosis. Se ha demostrado que las placas formadas dentro del lumen de los vasos sanguíneos tienen actividad estimuladora de la angiogénesis.

Una de las enfermedades angiogénicas más frecuentes de la infancia es el hemangioma. En la mayoría de los casos, los tumores son benignos y regresan sin intervención. En casos más graves, los tumores progresan hasta grandes formas cavernosas e infiltrantes y crean complicaciones clínicas. Formas sistémicas de hemangiomas, las hemangiomatosis, tienen una tasa de mortalidad elevada. Existen hemangiomas resistentes a la terapia que no pueden ser tratados con los medios terapéuticos utilizados actualmente.

La angiogénesis es responsable también del deterioro encontrado en enfermedades hereditarias tales como la enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o telangiectasia hemorrágica hereditaria. Esta es una enfermedad heredada caracterizada por pequeños angiomas, tumores de los vasos sanguíneos o linfáticos múltiples. Los angiomas se encuentran en la piel y las membranas mucosas, acompañados a menudo por epistaxis (hemorragias nasales) o hemorragia gastrointestinal y a veces con fístula arteriovenosa pulmonar o hepática.

La angiogénesis es prominente en la formación de tumores sólidos y metástasis. Se han encontrado factores angiogénicos asociados con varios tumores sólidos tales como rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, y osteosarcoma. Un tumor no puede expandirse sin un suministro de sangre para proporcionar nutrientes y eliminar desechos celulares. Tumores en los cuales la angiogénesis es importante incluyen tumores sólidos, y tumores benignos tales como neuroma acústico, neurofibroma, tracoma y granulomas piogénicos. La prevención de la angiogénesis podría detener... [Seguir leyendo]

1. Talidomida y dexametasona para usar en el tratamiento de un tumor transportado por la sangre, donde la talidomida y dexametasona se administran a un humano o animal conjuntamente.

2. Talidomida y dexametasona para usar en el tratamiento de un tumor transportado por la sangre, donde la 5 talidomida y dexametasona se administran a un humano o animal secuencialmente.

3. Talidomida y dexametasona para usar en el tratamiento de un tumor sólido, donde la talidomida y dexametasona se administran a un humano o animal conjuntamente o secuencialmente.

4. Talidomida y dexametasona, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad de talidomida es de 0,1 a 300 mg/kg/día.

10 5. Talidomida y dexametasona, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cantidad de talidomida es de 0,5 a 50 mg/kg/día.

6. Talidomida y dexametasona, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cantidad de talidomida es de 1 a 10 mg/kg/día.

7. Talidomida y dexametasona, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la talidomida 15 y la dexametasona deben administrarse por vía parenteral.

8. Talidomida y dexametasona, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la talidomida y la dexametasona deben administrarse por vía oral.