ANÁLOGOS DE LA VITAMINA D SUSTITUIDOS EN 2 Y USOS TERAPÉUTICOS DE LOS MISMOS.

Análogos de la vitamina D sustituidos en 2 y usos terapéuticos de los mismos. Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos análogos de vitamina D, más específicamente a análogos de 19-nor-14epi-1,25(OH)2D3 sustituido en 2 y de 19-nor-1,25(OH)2D3 sustituido en 2, a su utilización en medicina y a las preparaciones farmacéuticas que contienen los análogos de vitamina D de la invención. La presente invención se refiere además a los métodos de preparación de estos análogos de 19-nor-14-epi-1,25(OH)2D3 sustituido en 2 y de 19-nor-1,25(OH)2D3 sustituido en 2. Antecedentes de la invención La vitamina D de origen nutritivo (vitamina D2 o D3) o producida en la piel bajo la influencia de la luz ultravioleta se metaboliza en varios tejidos para producir en primer lugar 25-hidroxivitamina D3 [25(OH)D3] y después 1,25dihidrohivitamina D3 [1,25(OH)D3] y otros numerosos metabolitos de vitamina D. Varias hidroxilasas presentes en diferentes tejidos (p. ej. hígado, riñón, placenta, queratinocitos, fibroblastos, monocitos, células óseas, ) son responsables tanto de activar como de inactivar las series de reacciones de las moléculas de vitamina D originales. 1,25(OH)D3 se comporta como una hormona esteroide clásica ya que su síntesis es controlada por retroalimentación por varias hormonas, iones y factores humorales para mantener una homeostasis normal del cuerpo de plasma y minerales óseos. Además la(s) hormona(s) de la vitamina D actúa(n) mediante unión y activación de los receptores específicos de la vitamina D, presentes en la mayoría de los tejidos y células. La unión por alta afinidad de 1,25(OH)D3 al receptor nuclear de vitamina D (VDR), seguido de dimerización del VDR ligado con el receptor X retinoide (RXR) y la unión del heterodímero VDR-RXR a los elementos específicos sensibles de la vitamina D (VDRE) en la región activadora de los genes diana para la vitamina D regula la transcripción de una gran y diversa serie de genes. Además existen algunas pruebas de que la vitamina D, sus metabolitos y análogos actúan por mecanismos no genómicos, ya sea activando canales iónicos u otros relacionados con la membrana o con segundas señales del mensajero. La vitamina D, sus metabolitos y análogos ejercen potentes efectos sobre el metabolismo del calcio y del fosfato, y por consiguiente pueden utilizarse para la prevención y la terapia de la insuficiencia de vitamina D y otros trastornos del plasma y homeostasis mineral ósea (p. ej. osteomalacia, osteoporosis, osteodistrofia renal, trastornos de la función paratiroidea). Por otra parte los receptores de la vitamina D se encuentran en numerosos tejidos y células que no pertenecen a los tejidos diana responsables de la homeostasis del calcio mencionada anteriormente. Los receptores de la vitamina D y la actividad de la vitamina D han sido documentados también en otros tejidos transportadores de calcio aparte de los intestinos y huesos (p. ej. la placenta y glándulas mamarias). Además se ha observado la actuación de los receptores de vitamina D y de la vitamina D en la mayoría de las demás células (p. ej. células del sistema inmunitario, células de la piel, del colon, del cerebro, glándulas endocrinas, células de músculos). Estas células o tejidos pueden ser de tipo benigno, adematoso o maligno. Se descubrió que la hormona es capaz de regular la proliferación y diferenciación de varias células inmunológicas y malignas. 1,25(OH)2D3 parece determinar la transición desde un estado de proliferación a un estado de diferenciación. Está implicada en la estimulación de la inmunidad inespecífica de los monocitos y en la inhibición de la inmunidad linfocítica específica así como en la regulación del crecimiento y diferenciación de las células normales (embriogénesis) y de las células cancerosas (inducción de la diferenciación de células de melanoma, cáncer de mama, leucemia mieloide, linfoma y osteosarcoma). Estos efectos de la vitamina D denominados no calcémicos, sus metabolitos y análogos crean la posibilidad de utilizar dichos compuestos para varias aplicaciones terapéuticas tal como la modulación del sistema inmunitario, la modificación de la secreción hormonal, la alteración del transporte del calcio en varios tejidos, la influencia de la concentración del calcio intercelular, la inducción de la diferenciación celular o la inhibición de la proliferación celular. En particular dichos compuestos se ha considerado que son potencialmente útiles en la terapia de trastornos hiperproliferantes [p. ej. psoriasis, cáncer, enfermedades (auto)inmunitarias]. Actualmente, las enfermedades asociadas a la vitamina D se clasifican como insuficiencias o excesos en vitamina D. Las insuficiencias en vitamina D son debidas ya sea a la exposición insuficiente a la luz solar combinada con un inadecuado suministro exógeno en los alimentos, o a anomalías del metabolismo de la vitamina D. Las anomalías genéticas se describen en relación con la hidroxilasa renal (1-hidroxilasa) o con relación al receptor de la vitamina D (resistencia a la vitamina D). La interferencia con el metabolismo puede producirse también en el curso de varias enfermedades, y especialmente la insuficiencia renal y el hipoparatidoismo, o como resultado de interacciones farmacológicas, por ejemplo con fármacos y corticoides antiepilépticos. Las manifestaciones clínicas de estas insuficiencias de vitamina D son la mayoría de las veces claramente evidentes a nivel óseo: raquitismo, osteomalacia y posiblemente participación en los fenómenos de osteoporosis. Existen otros trastornos, asociados menos evidentes, por ejemplo una insuficiencia inmunitaria y una incidencia mayor de determinados cánceres y de trastornos vasculares y endocrinos. La mayoría de las insuficiencias se corrigen fácilmente mediante la aportación exógena de vitamina D. Una forma activa, por ejemplo 1,25(OH)2D3, debe administrarse si el metabolismo es anormal, en particular en el caso de insuficiencia renal. Sin embargo 1,25(OH)2D3 tiene una vida media corta, que con frecuencia justifica la toma de dos dosis al día. 2   Los excesos en vitamina D se encuentran esencialmente durante el envenenamiento con vitamina D, o durante una producción ectópica de metabolitos activos, por ejemplo durante enfermedades granulomatosas (sarcoidosis). El hiperparatidoismo estimula la producción excesiva de 1,25-(OH)2-vitamina D, que también parece acompañar a la hipercalciuria idiopática familiar. Los derivados activos de la vitamina D empleados terapéuticamente, y esencialmente 1,25-(OH)2-vitamina D utilizados, en particular, en la insuficiencia renal tienen un índice terapéutico muy estrecho, de modo que el envenenamiento con vitamina es frecuente durante su administración. Por lo tanto, el tratamiento de un envenenamiento con vitamina D es con frecuencia el resultado del tratamiento de una insuficiencia de vitamina D. El principal inconveniente con respecto a la utilización de 1,25(OH)2D3 es su toxicidad asociada a su efecto calcémico, que evita la aplicación de dosis farmacéuticas. La investigación actual está encaminada por consiguiente a la síntesis de análogos con potencia superagonística, pero, en particular al desacoplamiento de los efectos ventajosos de los efectos calcémicos. Un gran número de análogos que incorpora modificaciones en el anillo A, en el fragmento de anillo CD, y, especialmente, en la cadena lateral se han sintetizado y probado biológicamente. Se ha demostrado bien que la eliminación de la función del 19-exometileno es beneficiosa: la 19-nor-1,25-dioxivitamina D3 presenta un efecto calcémico más pequeño (10% del de 1,25(OH)2D3) a la vez que conserva buenas propiedades de diferenciación celular. Se observó además que, entre otras modificaciones, los 14-epímeros (dados a conocer en primer lugar en la patente de EE.UU. nº 6.017.907) están entre los mejores análogos conocidos hasta la fecha porque presentan efectos hipercalcénicos todavía más pequeños (aproximadamente 0,1% del de 1,25(OH)2D3). Recientemente se ha descubierto una nueva clase de análogos de la vitamina D a saber los análogos de 19-nor-14epic-1,25(OH)2D3 (nuevos análogos estructurales de la vitamina D (documentos EP 0 972 762 A2, US 6.017.907 Bouillon R., De Clercq P., Vandewalle M.). La experimentación de dichos análogos puso de manifiesto un perfil de actividad con fuerte actividad antiploriferante y muy pocos efectos calcémicos. Estos compuestos podrían utilizarse como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer o de varios trastornos de la piel. Los análogos 2ß-hidroxi y alcoxi de 1,25(OH)2D3 han sido descritos por Chugai Company en la patente de EE.UU. nº 4.666.634. Los análogos 2-alquil y 2-hidroxialquil de 1,25(OH)2D3 han sido descritos por Nikagawa et al. Biochem. Pharmacol. 60, 1937-1947, 2000; Nakagawa et al., Biochem.... [Seguir leyendo]

1. Análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituida en 2, de fórmula general (I) en la que: - P se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (preferentemente alquilo C1-7), cicloalquilo (preferentemente cicloalquilo C3-10) acilo (preferentemente acilo C1-7) y otros grupos protectores; - el átomo de carbono 20 puede tener la configuración R o S; - el átomo de hidrógeno en el carbono 14 está en la configuración ß; - R es hidrógeno; - R se selecciona de entre el grupo constituido por grupos alquilo normales o ramificados que tienen de 1 a 5 átomos de carbono y estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos o grupos funcionales seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, hidroxil, sulfhidrilo y amino, con tal que cuando R sea un grupo alquilo con sólo un átomo de carbono, dicho grupo está en configuración en el carbono 2; - X representa una cadena lateral de alquilo constituida por 2 a 15 átomos de carbono que puede estar sustituida o funcionalizada de la forma siguiente: · sustituyente hidroxilo en una o más posiciones, por ejemplo en la posición 24, 25 y/o 26 y/o · sustituyente metilo o etilo en una o más posiciones, por ejemplo en la posición 24, 26 y/o 27 y/o · sustituyente(s) de halógeno en una o más posiciones, por ejemplo perfluorado en las posiciones 26 y/o 27 o difluorado en la posición 24, y/o · derivados de ésteres o derivados de éter de uno o más sustituyentes de hidroxilo mencionados anteriormente, y/o · cambiando uno o más átomos de carbono por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo en una o más posiciones 22, 23 y 24, y/o · ciclado entre los átomos de carbono 26 y 27 mediante un enlace (ciclopropano) o por intermedio de 1 a 4 átomos de carbono, siendo el anillo resultante saturado, insaturado o aromático y estando opcionalmente sustituido en alguna(s) posible(s) posición o posiciones con uno o más sustituyentes mencionados anteriormente, y/o · ciclado en un carbono o entre dos átomos de carbono por 1 a 4 átomos para formar un anillo heterocíclico, incluso aromático, que puede estar sustituido en cualquier posición posible con uno o más sustituyentes mencionados anteriormente, y/o · insaturado con uno o más doble(s) o triple(s) enlace(s) carbono-carbono, estando estas cadenas insaturadas opcionalmente sustituidas en cualquier posición posible por uno o más sustituyentes mencionados anteriormente, y/o · epoxidado una o más veces entre los átomos de carbono (preferentemente entre 22 y 23, o entre 23 y 24, o entre 24 y 25, o entre 25 y 26), estando saturada(s) o insaturada(s) la(s) cadena(s) epoxidada(s) resultante(s) y, cuando está saturada, opcionalmente sustituida en algunas posiciones posibles con uno o más sustituyentes mencionados anteriormente, y/o 38   · estando unidos dos o más de los átomos de carbono de dicha cadena lateral X de alquilo por un enlace simple o por medio de 1 a 5 átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre para formar un anillo carbocíclico (incluso aromático) o heterocíclico, saturado o insaturado de 3 a 7 eslabones que puede estar sustituido en alguna(s) posible(s) posición o posiciones por uno o más sustituyentes mencionados anteriormente, y/o · sustituido en una o más posiciones por uno o más anillos carbocíclicos (incluso aromático) o heterocíclicos, saturados o insaturados que pueden estar sustituidos en alguna(s) posible(s) posición o posiciones por uno o más sustituyentes mencionados anteriormente. · incluyendo todas las posibles formas isoméricas de dicha cadena lateral X de alquilo. 2. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo con un átomo de carbono. 3. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho grupo R está en configuración en el carbono 2. 4. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo que tiene 2 átomos de carbono. 5. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 2, en el que el grupo OP está en configuración en el carbono 1. 6. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 2, en el que el grupo OP está en configuración en el carbono 3. 7. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 2, en el que el grupo OP está en configuración ß en el carbono 3. 8. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 que tiene una de las estructuras siguientes: 9. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 1, que tiene una de las estructuras siguientes: 39     10. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 1, que tiene una de las estructuras siguientes: 41   11. Un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 1, que tiene una de las estructuras siguientes: 12. Una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 13. Un solvato de un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales. 14. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de 14-epi- 19-nor-vitamina D sustituido en 2 según la reivindicación 8, una sal o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable y uno o más vehículos o diluyentes farmacéutica y/o veterinariamente aceptables. 15. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de 14-epi- 19-nor-vitamina D sustituido en 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 9 a 11 , una sal o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable y uno o más vehículos o diluyentes farmacéutica y/o veterinariamente aceptables. 16. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además una cantidad eficaz de un agente inmunomodulador. 17. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además una cantidad eficaz de un agente anticancerígeno. 18. Utilización de un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento 42   destinado a inhibir la proliferación celular y/o provocar la diferenciación celular. 19. Utilización de un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia y/o prevención de inmunotrastornos. 20. Utilización de un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia y/o prevención de enfermedades inflamatorias; trastornos de la piel; trastornos hiperproliferantes o cáncer. 21. Utilización de un análogo de 14-epi-19-nor-vitamina D sustituido en 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una osteopatía metabólica. 22. Utilización según la reivindicación 21, en la que dicha osteopatía metabólica es la osteoporosis. 43   Figura 1 44   Figura 2   Figura 3 46   Figura 4 47   Figura 5 48   Figura 6 49   Figura 7   Figura 8 51   Figura 9 52   Figura 10 53