ANÁLOGOS DE 3-OXA-5-AZAPROSTAGLANDINA COMO AGENTES PARA REBAJAR LA PRESIÓN INTRAOCULAR.

Un compuesto representado por la fórmula general (I) para uso en un procedimiento para tratar la hipertensión ocular o el glaucoma:

**Fórmula** (I) en la que las líneas sombreadas con trazos paralelos representan la configuración α, un triángulo representa la configuración β, una línea ondulada representa la configuración α o la configuración β y una línea a trazos separados representa la presencia o ausencia de un doble enlace, D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH, X es CO2R, CONR2, CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2 o **Fórmula** Y es **Fórmula** Z es CH2 o un enlace covalente, R es H o R 2 , R 1 es H, R 2 , fenilo o COR 2 , R 2 es alquilo o alquenilo inferior C1-5 y R 3

Campo de la invención

La presente invención se refiere a análogos de 3-oxa-8-azaprostaglandina útiles como potentes hipotensivos oculares que son particularmente adecuados para el tratamiento del glaucoma. Antecedentes de la invención Descripción de la técnica relacionada

Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de diversas afecciones hipertensivas oculares tales como episodios hipertensivos oculares después de trabeculoctomía quirúrgica o con láser, glaucoma, y como coadyuvantes prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad de los ojos caracterizada por una presión intraocular alta. Sobre la base de su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto, o agudo o crónico de ángulo cerrado. El glaucoma secundario es resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveitis, tumor intraocular o catarata de larga evolución.

Todavía no se conocen las causas subyacentes del glaucoma primario. La tensión intraocular aumentada es debida a la obstrucción del sistema de drenaje del humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero está impedido el drenaje del humor acuoso. En el glaucoma agudo o crónico de ángulo cerrado, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la red trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del frente del iris contra el ángulo y puede producir el bloqueo pupilar y producir así un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo de cierre agudo de varios grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con la corriente de humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y, posteriormente, al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso y causar una sinequia posterior completa en el iris abombado, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas de larga evolución, oclusión de vena retiniana central, traumatismo del ojo, procedimientos operativos y hemorragia intraocular.

Considerando en conjunto todos los tipos, el glaucoma se presenta en aproximadamente 2% de todas las personas de más de 40 años y puede ser asintótico durante años antes de que progrese a una pérdida rápida de la visión. En los casos en que no esté indicada la cirugía, los antagonistas tópicos de -adrenorreceptores han sido los fármacos escogidos para el tratamiento del glaucoma.

Hoy en día se dispone comercialmente de ciertos eicosanoides y sus derivados para uso en el tratamiento del glaucoma. El grupo de eicosanoides y derivados incluye numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tienen la fórmula estructural siguiente:

**(Ver fórmula)**

10 Se conocen varios tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes presentes en el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Una clasificación adicional está basada en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por subíndices numéricos después del tipo genérico de la prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)], y en la configuración de los sustituyentes

15 en el anillo alicíclico, indicada por  o  [por ejemplo prostaglandina F2 (PGF2)]. Las prostaglandinas se consideraron antes como potentes hipotensivos oculares, aunque la evidencia acumulada en la última década demuestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensivos oculares muy eficaces y que son idealmente adecuadas para el tratamiento médico a largo plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L.Z. Biological 20 Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M. , ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, págs. 231-252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Drance, S.M. y Neufel, A.H. eds. New York, Grune & Stratton, 1984, págs. 477-505. Entre tales prostaglandinas figuran PGF2, PGF1, PGE2, y ciertos ésteres liposolubles tales como ésteres de alquilo C1-2, por ejemplo, éster de isopropilo, de tales compuestos. 25 Aunque todavía no se conoce el mecanismo preciso, los resultados experimentales indican que la reducción de la presión intraocular inducida por las prostaglandinas es resultado de un drenaje uveoescleral aumentado [Nilsson y otros, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl.), 284 (1987)].

El éster isopropílico de PGF2 ha demostrado tener una potencia hipotensiva significativamente mayor que el compuesto madre, presumiblemente como resultado de su penetración más efectiva a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como “el agente hipotensivo ocular más potente de los que se ha dado cuenta” [véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) y Siebold y otros, Prodrug 53 (1989)].

Si bien las prostaglandinas parece que están exentas de efectos intraoculares secundarios significativos, la hiperemia de la superficie ocular (conjuntiva) y la sensación de cuerpos extraños se han asociado invariablemente con el uso ocular tópico de tales compuestos, en particular PGF2 y sus fármacos, por ejemplo, su éster 1-isopropílico, en seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con una presión ocular alta, por ejemplo, glaucoma, están notablemente limitados por estos efectos secundarios.

En una serie de solicitudes de patentes U.S. en tramitación con la presente cedidas a Allergan, Inc., se da cuenta de ésteres de prostaglandinas con una acrecentada actividad hipotensiva ocular no acompañada de efectos secundarios o con sólo efectos secundarios reducidos. El documento en tramitación con la presente USSN 596.430 (presentado el 10 de octubre de 1990, ahora patente U.S. 5.446.041) se refiere a ciertas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11-pivaloílo, 11-acetilo, 11-isobutirilo, 11-valerilo y 11-isovalerilo. En la solicitud en tramitación con la presente USSN 175.476 (presentada el 29 de diciembre de 1993) se da cuenta de 15-acil-prostaglandinas que reducen la presión intraocular. Análogamente, se sabe que los diésteres 11, 15-9,15 y 9,11 de prostaglandinas, por ejemplo, 11,15-dipivaloil PGF2, tienen actividad hipotensiva ocular. Véanse las solicitudes de patente en tramitación con la presente USSN nos. 385.645 (presentada el 7 de julio de 1989, ahora patente U.S. 4.994.274),

584.370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora patente U.S. 5.028.624) y 585.284 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora patente U.S. 5.034.413) El contenido de todas estas solicitudes de patente se incorpora aquí expresamente por referencia.

Los análogos de 8-azaprostaglandina se discuten en las solicitudes de patente PCT WO 01/46140 A1, WO 02/042268 A2, WO 02/24647 A1, WO 03/007941 A1, en EP 1 121 939 A2 y en la patente japonesa 2001-233792.

El documento WO 03/007941 A1 da a conocer un compuesto de fórmula I: en la que:

**(Ver fórmula)**

Q es CH2 u oxígeno,

B es –CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4, (CH2)5, -CH=CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-o –CH2-CH=CH-CH2-, con tal que, cuando B es –CH=CH- o –CH=CH-CH2-, Q sea –CH2-,

X es –NR8, siendo R8 hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o acilo C1-6,

- O-,

-S-,

- SO-,

- SO2- o

un enlace simple, con tal que, cuando X es un enlace simple, Q sea oxígeno,

J es –(CRbRc)n- (en el que n es un número entero de 1 a 4, y Rb y Rc, ambos, son hidrógeno, o uno o dos de Rb y Rc son alquilo inferior y el resto hidrógeno, o Rb y Rc, si están unidos al mismo átomo de carbono, forman un grupo polimetileno C2-5 o –CH2-CH=CH-,

A es –CH2-CH2-, -CH=CH- o -CC-,

Z es CH2OH, -C(O)OR', -C(O)NR'R'', -C(O)NSO2R', --P alquilo C1-6 (O)(OR'), -PO(OR')2,

o tetrazol-5-ilo, siendo R' y R'',. independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-6, n es... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) para uso en un procedimiento para tratar la hipertensión ocular o el glaucoma:

**(Ver fórmula)**

5 (I) en la que las líneas sombreadas con trazos paralelos representan la configuración , un triángulo representa la configuración , una línea ondulada representa la configuración  o la configuración  y una línea a trazos separados representa la presencia o ausencia de un doble enlace, 10 D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH, X es CO2R, CONR2, CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2 o

**(Ver fórmula)**

Y es

**(Ver fórmula)**

Z es CH2 o un enlace covalente, R es H o R2, R1 es H, R2, fenilo o COR2, R2 es alquilo o alquenilo inferior C1-5 y R3 es clorofenilo.

20 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula general II:

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z representa un enlace covalente.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que D es CH2.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es CO2R.

5 6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R se selecciona entre el grupo constituido por H y etilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R es H o alquilo C1-5.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es H.

10 9. El compuesto de la reivindicación 1 compuesto que se selecciona entre Ácido (4-{(R)-2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-butoxi)-acético y Ácido (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-butoxi)

**(Ver fórmula)**

acético.

10. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R se selecciona entre el grupo constituido 15 por H y etilo.

11. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R es H o alquilo C1-5.

12. Un compuesto representado por la fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que las líneas sombreadas con trazos paralelos representan la configuración , un triángulo representa la configuración , una línea ondulada representa la configuración  o la configuración  y una línea a trazos separados representa la presencia o ausencia de un doble enlace,

D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH, X es CO2R, CONR2, CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2 o

**(Ver fórmula)**

Y es

**(Ver fórmula)**

Z es CH2 o un enlace covalente, R es H o R2, R1 es H, R2, fenilo o COR2, R2 es alquilo o alquenilo inferior C1-5 y R3 es clorofenilo.