AMINO DERIVADOS DE B-HOMOANDROSTANOS Y B-HETEROANDROSTANOS.

Un compuesto que tiene la formula general (I): Caracterizada porque en la misma:

A es un grupo bivalente seleccionado entre CH2CH2CH2 , CH(OR³)CH2CH2 , CH2CH(OR³)CH2 , C(=X)CH2CH2 , CH2C(=X)CH2 , BCH2CH2 , CH2BCH2 , BCH2 , BC(=X)CH2 , C(=X)BCH2 , BC(=X) , en donde el símbolo indica los enlaces simples α o β, los cuales conectan el grupo A con la estructura de androstano en la posición 5 u 8; B es oxigeno o NR4; R³ es H o un grupo alquilo C1-C6; X es oxigeno, azufre o NOR5; R4 es H, un grupo alquilo C1-C6; o cuando A es BCH2CH2 , CH2BCH2 , o BCH2 , R4 es también formil; R5 es H o un grupo alquilo C1-C6; R¹ es H, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo acilo C2-C6, cuando el enlace en posición 17 de la estructura de androstano es un enlace único; o R¹ no está presente cuando el enlace en la posición 17 es un enlace doble; R² es DN R6 o el grupo con los grupos D o Z ligados al átomo de oxigeno; D es un alcano lineal C2-C6 o ramificado o un cicloalcano C3-C6, conteniendo opcionalmente un anillo de fenilo; R6y R7, que son iguales o diferentes y son H, alquilo C1-C6, alquilo fenil-C1-C4; o uno de R6 y R7 es C(=N )NH y el otro es H; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno, al que se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico mono de 4-, 5- o 6- eslabones, sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, conteniendo opcionalmente otro heteroátomo seleccionado dentro del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno; R6 y R7 son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, metoxi o etoxi; R8 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi o C (=N )NH ; y , que son los mismos o diferentes y son H, grupo alquilo C1-C6 lineales o ramificados; o y , junto con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidinico, forman un anillo heterocíclico mono de 5- o 6- eslabones, sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, conteniendo opcionalmente otro heteroátomo seleccionado dentro del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno; Z es un alcano C1-C4 lineal o ramificado o un enlace simple; Y es CH2 oxigeno, azufre o ; es H, grupo alquilo C1-C6; n es el número 0, o 1, o 2, o 3; m es el número 0, o 1, o 2 o 3; El símbolo en las posiciones 17 es, independientemente, un enlace doble o simple, y cuando es un enlace simple exocíclico en las posiciones 17, es un enlace simple α o β

Objeto y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados aminoalcoximino en la posición 3 de B-homoandrostanos y B-heteroandrostanos sustituidos, procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como insuficiencia cardiaca e hipertensión.

Las enfermedades cardiovasculares son todavía la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental; entre éstas, la hipertensión y la insuficiencia cardiaca son dos de las enfermedades más frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovascular más importantes y más de un tercio de la población de edad superior a 60 años padece esta enfermedad. La insuficiencia cardiaca congestiva afecta al 1-2% de la población e, incluso, 10% de las personas de edad más avanzada; esperándose que este porcentaje aumente (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (sup.1), 3-17). Al lado, la hipertensión puede ser una de las causas más importantes de insuficiencia cardiaca en la población anciana (Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560). Aunque se encuentran disponibles cierto número de fármacos eficaces para el tratamiento, tanto de la hipertensión como de la insuficiencia cardiaca, se encuentran en proceso nuevas investigaciones a fin de descubrir compuestos más eficaces y seguros. Para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca se utilizan varios fármacos combinados, y, entre los agentes inotrópicos positivos, la digoxina es el glicósido cardiaco digitálico más prescrito, que puede mejorar el rendimiento del miocardio. Un inconveniente muy conocido de los fármacos digitálicos es su efecto secundario arrítmogénico. La evidencia de la toxicidad por digital surge a una concentración en suero de dos a tres veces superior a la dosis terapéutica, tales como alteraciones de la conducción y arritmias cardiacas, que son características de la toxicidad digitálica (Hoffman, B. F.; Bigger, J.T., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. En The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed. 8ª; Goodman Gilman, A.; Nies, A.S.; Rail, T.W.; Taylor, P., Eds.; Perg amon Press, Nueva York, 1990, pág. 814-839).

La capacidad de los compuestos digitálicos naturales de incrementar la fuerza de contracción del miocardio está estrictamente relacionada con su estructura cardenolide teniendo una estructura 17 β -lactona en un a 14-hidroxi-5β, 14β -androstano.

Se ha informado que algunos grupos de compuestos en el campo de los derivados 5α,14α-androstano, poseen propiedades inotrópico-positivas.

GB 1.175.219 y US 3.580.905 revelan derivados 3-(aminoalcoxicarbonilalquileno) esteroides que poseen actividades similares a la digital con “un índice entre la dosis que produce los síntomas tóxicos (aparición de arritmias cardiacas) y la dosis efectiva comparable con dicho índice, tal y como es medido para los glicosidos cardiacos estándar”. Además, de no existir una clara ventaja de la digital sobre los glicosidos, los compuestos con la más alto índice producen el menor incremento de la fuerza contráctil.

Los derivados de 6-Hidroxi y 6-oxoandrostano son revelados en EP 0 825197 B1, como ligandos e inhibidores de la Na+, K+-ATPasa, y agentes inotrópicos positivos que poseen una toxicidad menor comparados con la digoxina, como se evalúa sobre la base de la toxicidad aguda en ratones. Los mismos compuestos son recogidos por S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 46(17), 3644-3654.

La prueba de que altos niveles de ouabaína endógena (EO), un isómero muy próximo a la ouabaína, que se encuentran implicados en la hipertensión humana y en la hipertrofia e insuficiencia cardiacas, estimulan la investigación farmacológica para desarrollar nuevos agentes anti-hipertensores activos como antagonistas a la ouabaína. Los mecanismos patogénicos a través de los cuales niveles elevados de EO afectan al sistema cardiovascular, implican la modulación de Na-K ATPasa, la encima principal responsable de la reabsorción tubular renal del sodio y de la activación de las vías de transducción de señales implicados en la transcripción genética relacionada con el crecimiento. Estudiando modelos de hipertensión tanto genéticos como experimentales en ratas y comparándolos con humanos, se ha demostrado que niveles elevados de EO circulante y el polimorfismo genético de de la proteína cito esquelética aducina, se encuentran asociados con la hipertensión y una alta actividad de bombeo renal Na-K. La ouabaína en si misma causa hipertensión y regulariza al alza el bombeo renal Na-K cuando se infiere crónicamente a dosis bajas en ratas (OS). En células renales cultivadas, bien incubadas por varios días con concentraciones nanomolares de ouabaína o infectadas con la variante genética hipertensiva de aducina, los resultados de bombeo Na-K aumentan. Además, tanto EO como la aducina poliforme afectan a las complicaciones cardiacas asociadas con la hipertensión, la primera a través de la activación de las vías de transducción de señales. Como consecuencia, un compuesto con capacidad para interactuar con las alteraciones celulares y moleculares, sostenido con EO o aducina trasformada, puede constituir el tratamiento adecuado para aquellos pacientes en los cuales estos mecanismos se encuentran activos (Ferrandi M et al., Curr Pharm Des. 2005, II (25): 3301-5).

Como se informa arriba, el punto crucial de los agentes inotrópicos positivos es su habilidad para discriminar entre la potencia para inducir un incremento en la fuerza de contracción del miocardio y el comienzo de arritmias cardiacas.

Existe todavía una necesidad constante de facilitar medicamentos que ofrezcan una mejor ratio terapéutica y/o una acción duradera más larga, factores ambos importantes para el cumplimiento por los pacientes. Preferiblemente, tales medicamentos debían ser adecuados para su administración oral.

Se ha informado que diferentes esteroides, con anillo B ampliado y/o con un átomo de carbono reemplazado por un heteroátomo, poseen actividades farmacológicas diferentes, así como cierta acción sobre la Na+,K+-ATPasa o como diuréticos.

Los derivados 3-Hidroxi y 3-keto B-homoandrostano se revelan en JP 45023140, como esteroides anabolizantes y anti-andrógenos, y en US 3059019 y por H. J. Ringold en J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 961-963, como compuestos anabolizantes y antigoandotrópicos.

Brasinolidas (derivados de 2,3-dihidroxi-6-keto-7ºxa-7a-homo) naturales o sintéticas se han considerado como reguladoras del crecimiento de plantas (CS 274530) y algunas de ellas son inhibidores o estimuladores de la Na+, K+-ATPasa (L. Starka, et aI., Sbornik Lekarski, 1997, 98, 21-25).

6-Azaestranos son reivindicados en US 3.328.408 como agentes diuréticos e hipoglucémiantes y, por ello, útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.

Se ha informado por R. K. Razdan et al. en J. Med. Chem., 1976, 19, 719-721, que los compuestos con estructura esferoidal semejante con un átomo de oxigeno en el anillo B, son agentes inactivos o casi inactivos en ratas hipertensas, incluso aunque sus dosis de los mismos eran bastante altas (10 mg/Kg.).

Descripción de la invención

Se ha conocido ahora que 3-aminoalkoximino derivados de B-homoandrostanos y B-heteroandrostanos sustituidos, cumplen la necesidad de proporcionar medicamentos con un mejor índice terapéutico y/o una acción duradera más larga: Los compuestos de la presente invención tienen la formula general (I):

En la cual:

A es un grupo bivalente seleccionado entre CH2CH2CH2, CH(OR³)CH2CH2 , CH2CH(OR³)CH2 , C(=X)CH2CH2 , CH2C(=X)CH2, BCH2CH2, CH2BCH2 , BCH2 , BC(=X)CH2 , C(=X)BCH2, BC(=X) , en donde el símbolo indica los enlaces simples α o β, los cuales conectan el grupo A con la estructura de androstano en la posición 5 u 8;

B es oxigeno o NR;

R³ es H o un grupo alquilo C1-C6;

X es oxigeno, azufre o NOR;

R es H, un grupo alquilo C1-C6; o cuando A es BCH2CH2 , CH2BCH2 , o BCH2, R es también formil; R es H o un grupo alquilo C1-C6;

R¹ es H, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo acilo C2-C6, cuando el enlace en posición 17 de la estructura de androstano es un enlace único; o

R¹ no está presente cuando el enlace en la posición 17 es un enlace doble; R² es DNR⁷ o el grupo

1. Un compuesto que tiene la formula general (I):

Caracterizada porque en la misma:

A es un grupo bivalente seleccionado entre CH2CH2CH2, CH(OR³)CH2CH2 , CH2CH(OR³)CH2 , C(=X)CH2CH2 , CH2C(=X)CH2, BCH2CH2, CH2BCH2 , BCH2 , BC(=X)CH2 , C(=X)BCH2, BC(=X) , en donde el símbolo indica los enlaces simples α o β, los cuales conectan el grupo A con la estructura de androstano en la posición 5 u 8;

B es oxigeno o NR;

R³ es H o un grupo alquilo C1-C6;

X es oxigeno, azufre o NOR;

R es H, un grupo alquilo C1-C6; o cuando A es BCH2CH2 , CH2BCH2 , o BCH2, R es también formil; R es H o un grupo alquilo C1-C6;

R¹ es H, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo acilo C2-C6, cuando el enlace en posición 17 de la estructura de androstano es un enlace único; o

R¹ no está presente cuando el enlace en la posición 17 es un enlace doble;

R² es DNR⁷ o el grupo

con los grupos D o Z ligados al átomo de oxigeno;

D es un alcano lineal C2-C6 o ramificado o un cicloalcano C3-C6, conteniendo opcionalmente un anillo de fenilo;

y R⁷, que son iguales o diferentes y son H, alquilo C1-C6, alquilo fenil-C1-C4; o uno de y R⁷ es C(=N)NH y el otro es H; o

y R⁷, junto con el átomo de nitrógeno, al que se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico mono de 4-, 5- o 6- eslabones, sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, conteniendo opcionalmente otro heteroátomo seleccionado dentro del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno; y R⁷ son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, metoxi o etoxi;

R⁸ es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi o C (=N)NH;

y , que son los mismos o diferentes y son H, grupo alquilo C1-C6 lineales o ramificados; o

y , junto con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidinico, forman un anillo heterocíclico mono de 5- o 6- eslabones, sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, conteniendo opcionalmente otro heteroátomo seleccionado dentro del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno;

Z es un alcano C1-C4 lineal o ramificado o un enlace simple;

Y es CH2 oxigeno, azufre o ;

es H, grupo alquilo C1-C6;

n es el número 0, o 1, o 2, o 3;

m es el número 0, o 1, o 2 o 3;

El símbolo en las posiciones 17 es, independientemente, un enlace doble o simple, y cuando es un enlace simple exocíclico en las posiciones 17, es un enlace simple α o β.

2. El compuesto con arreglo a la reivindicación 1, caracterizado porque A es seleccionada entre CH2CH2CH2, BCH2CH2, BC(=X) CH2 y C(=X)BCH2.

3. El compuesto con arreglo a las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque y R⁷, que son iguales o diferentes, son seleccionadas entre H y alquilo C1-C6.

4. El compuesto con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es seleccionado entre el grupo consistente en:

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-7a-homoandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-aza-7a-homoandrostano-7, 17-diona fumarato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6-aza-7a-homoandrostano-7,17-diona fumarato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-7a-homo-7-tioxoandrostano-17-ona clorhidrato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-7a-homoandrostano-17-ona diclorhidrato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6-aza-7a-homoandrostano-17-ona diclorhidrato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-6-formil-7a-homoandrostano-17-ona clorhidrato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino)-6-aza-6-formil-7a-homoandrostano-17-ona clorhidrato;

3-(E,Z)-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-7a-homo-7-(Z)-hidroxiiminoandrostano-17-ona clorhidrato;

3-(E,Z)-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-aza-7a-homo-7-(Z)-hidroxiiminoandrostano-17-ona clorhidrato;

3-(E,Z)-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino)-6-aza-7a-homo-7-(Z)-hidroxiiminoandrostano-17-ona clorhidrato; (E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-7a-homo-7-(Z)-metoxiiminoandrostano-17-ona clorhidrato;

3-(E,Z)-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino)-6-aza-7a-homo-7-(Z)-metoxiiminoandrostano-17-ona clorhidrato; (E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-aza-7a-homoandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-7a-aza-7a-homoandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7a-aza-7a-homoandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-aza-7a-homoandrostano-17-ona difumarato;

(E,Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-7a-aza-7a-homoandrostano-17-ona difumarato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7a-aza-7a-homoandrostano-17-ona difumarato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7a-aza-7a-formil-7a-homoandrostano-17-ona clorhidrato;

+(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-oxa-7a-homoandrostano-7, 17-diona fumarato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7-oxa-7a-homoandrostano-6, 17-diona clorhidrato;

(E,Z)-3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-7-oxa-7a-homoandrostano-6,17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7-oxa-7a-homoandrostano-6, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-oxa-7a-homoandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-7a-oxa-7a-homoandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-7a-oxa-7a-homoandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-oxa-5β-androstan-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-B-homoandrostano-17-ona clorhidrato;

(E,Z)-3-[3-(R)-Pirrolidinil] oxiimino-B-homoandrostano-17-ona clorhidrato;

(E,Z)-3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-oxa-7a-homoandrostano-7, 17-diona fumarato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6-oxa-7a-homoandrostano-7,17-diona fumarato;

(E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-6-oxa-7a-homoandrostano-17-ona clorhidrato;

(E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-oxa-7a-homoandrostano-17-ona clorhidrato;

(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-azaandrostano-7, 17-diona clorhidrato;

(E,Z) 3-[3-(R)-Pirrolidinil]oxiimino-6-azaandrostano-7, 17-diona fumarato;

(E) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-7a-homo-androstano-7, 17-diona fumarato; y

(Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-aza-7a-homo-androstano-7, 17-diona fumarato.

5. Un procedimiento para la preparación de los compuestos con arreglo a las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza por consistir en hacer reaccionar a un compuesto de la formula general (II)

en donde los símbolos A, R¹, y tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con u compuesto de la formula general (III)

en donde R² tiene el significado definido en la reivindicación 1, la reacción es llevada a cabo en un disolvente polar a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo.

6. El uso de cualquiera de los compuestos con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento.

7. El uso de la reivindicación 6, caracterizado porque el medicamento sea útil para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.

8. El uso de la reivindicación 7, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular sea insuficiencia cardiaca y/o hipertensión.

9. El uso de la reivindicación 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos hipertensores de la ouabaína endógena.

10. El uso con arreglo a la reivindicación 9, caracterizado porque en el mismo la enfermedad causada por los efectos hipertensores de la ouabaína endógena, consiste en la insuficiencia renal progresiva causada por la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), hipertensión por preeclampsia y proteinuria y progresión de la insuficiencia renal en pacientes con polimorfismos de aducina.

II. Cualquier compuesto con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como agentes antihipertensores.

12. Una composición farmacéutica consistente en uno o más de los compuestos con arreglo a las reivindicaciones 1 a 4 combinados con excipientes y/o diluyentes farmatológicamente aceptables.

13. Un procedimiento para la preparación del compuesto farmacéutico de la reivindicación 12, consistente en mezclar uno o más de los compuestos de cualquier reivindicación de la 1 a la 4, con excipientes adecuados, estabilizadores y/o diluyentes farmacológicamente aceptables.

14. Uno o más compuestos de cualquier reivindicación de la 1 a la 4 para su uso en un método de tratamiento de mamíferos que sufran una afección cardiovascular, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos mencionados de cualquier reivindicación de la 1 a la 4.

15. Uno o más compuestos de cualquier reivindicación de la 1 a la 4 para su uso en un método de tratamiento de mamíferos que sufran una enfermedad causada por los efectos hipertensores de ouabain endógeno, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos mencionados.