AGENTES INMUNOESTIMULANTES NO ESPECÍFICOS.

La presente invención se refiere al uso de una vesícula lipídica para la preparación de un medicamento para estimular de forma no específica la respuesta inmune de un animal a una enfermedad o trastorno. La invención se refiere además a un método de estimular de forma no específica la respuesta inmune de un animal, es decir, tratar, eliminar y/o prevenir una enfermedad o trastorno, que implica administrar una vesícula lipídica a un animal en necesidad de la misma. La vesícula lipídica comprende, en su membrana lipídica, al menos una proteína de envuelta vírica. Es deseable aumentar la resistencia general contra enfermedades, en especial contra enfermedades infecciosas por medio de la estimulación no específica del sistema inmune del cuerpo. Al mismo tiempo la importancia del sistema inmune para la supresión y eliminación de enfermedades neoplásicas se ha hecho evidente y en general aceptado. Sin embargo, los mecanismos de acción de inmunoestimulantes generales son desconocidos y están sometidos a especulación, debido a las con frecuencia complejas composiciones y las múltiples interacciones con diferentes sistemas de órganos. El creciente entendimiento de la interacción entre los mecanismos de defensa innata e inmunidad adaptativa ha proporcionada explicaciones verosímiles. En particular, el descubrimiento de los receptores de tipo toll en la década de 1990, un sistema sensor para señales de peligro, ha iniciado un nuevo campo de investigación que se ocupa de mecanismos de defensa muy complejos, integrados y multi-redundantes contra microorganismos invasores que proporciona explicaciones verosímiles todavía incompletas para la resistencia aumentada contra la enfermedad. En general, el sistema inmune se puede subdividir en dos partes: el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo. Como sugiere el nombre, el sistema inmune innato está presente en el nacimiento, y proporciona una primera defensa contra patógenos, todavía sin tener la capacidad para reaccionar con y neutralizar ningún patógeno en particular. Por este motivo, el sistema inmune innato algunas veces se denomina como el sistema inmune inespecífico, y se describe como que usa mecanismos de defensa no clonales, ya que no se necesitan clones de células individuales para efectuar su respuesta inmune. Mientras que el sistema inmune innato incluye tales estructuras como el recubrimiento ácido de la piel y la epidermis intacta misma, también incluye entidades más complejas tal como el sistema del complemento, sistemas enzimáticos antimicrobianos así como mediadores no específicos tales como interferones e interleuquinas. Asociada con las últimas está la respuesta inflamatoria general, que también desempeña un papel en la inmunidad innata. A nivel celular, y parcialmente también implicado en la respuesta inflamatoria, el sistema inmune innato incluye granulocitos, el sistema de monocitos-macrófagos y las células citolíticas naturales (NK), las últimas constituyen parte de la unión entre las respuestas inmunes innata no específica y adaptativa específica. Una de las características distintivas de la respuesta inmune innata es que es comparativamente rápida en su capacidad para combatir patógenos, proporcionando protección inicial contra patógenos durante la fase inicial en la que la respuesta inmune adaptativa del huésped se activa o desarrolla por primera vez. La respuesta inmune específica o adaptativa requiere más tiempo para activarse o desarrollarse, y por tanto sigue a la respuesta inmune innata. En el curso de la respuesta inmune adaptativa, el huésped combate patógenos basado en experiencia pasada o nueva con el patógeno, o una combinación de ambas. La respuesta inmune adaptativa puede ser ella misma celular (es decir, asociada con la actividad citotóxica de clones celulares específicos tales como células T citotóxicas (CTC)) o humoral (es decir, asociada con anticuerpos producidos por clones de células B específicas) o una combinación de ambas, el predominio de qué brazo de la respuesta inmune adaptativa celular o humoral está determinado en parte por la mezcla particular de citoquinas liberadas. La migración de células presentadoras de antígeno (CPA) de tejidos periféricos a los órganos linfáticos desencadena la respuesta inmune específica y también es responsable de la función de memoria posterior ejercida tanto por linfocitos T como B, poblaciones clonales de cada uno de los cuales se expanden según se necesiten. Esta función de memoria que se desarrolla tras la exposición inicial a un antígeno acorta drásticamente el tiempo de reacción requerido por el sistema inmune adaptativo para montar una defensa específica contra el mismo antígeno en un tiempo posterior. En la figura 6 se muestra un diagrama que ilustra las características y relaciones entre inmunidad innata y adaptativa. Se han descrito en la bibliografía muchos potenciales potenciadores inmunes, que varían desde moléculas sintéticas pequeñas (poli I:C, levamisol) a microorganismos vivos (Corynebacterium parvum) e incluyen mezclas complejas de componentes bacterianos con aceites minerales (adyuvante de Freund) o sales inorgánicas (hidróxido/fosfato de aluminio y magnesio) y, más recientemente, proteínas recombinantes que modulan inmunidad (por ejemplo, citoquinas, anticuerpos contra receptores celulares). Estas sustancias se han usado en su mayor parte como adyuvantes para vacunas, es decir, en combinación con un antígeno específico con el fin de aumentar la inmunidad/resistencia contra la enfermedad con la que se asocian los componentes antigénicos de la vacuna. Entre el gran número de inmunoestimulantes conocidos, solo muy pocos son realmente adyuvantes aceptados para vacunas humanas (sales de alumbre, virosomas, MF59, RC529). La mayoría de los planteamientos no han progresado más allá de la investigación preclínica pura, lo que deja aspectos reguladores (seguridad, toxicidad) y 2 ES 2 365 988 T3 económicos (costes de producción, perfiles de productos) relevantes sin estudiar. Otros adyuvantes están en fases variables de desarrollo clínico (por ejemplo, toxinas bacterianas, derivados de saponina, derivados de LPS y lípido A, CpG, nanopartículas) o están aceptados solo para uso veterinario (por ejemplo, ISCOMS, GERBU). El problema es encontrar un equilibrio aceptable entre efecto estimulador y reactogenicidad, esto es la capacidad de producir reacciones adversas. Los adyuvantes recién desarrollados tienen el riesgo adicional de efectos secundarios inesperados, como por ejemplo se observó con la toxina lábil al calor de E. coli como adyuvante para una vacuna nasal de la gripe. Ninguno de los adyuvantes aprobados para vacunas específicas se usa para estimular resistencia a la enfermedad de una manera no específica, por ejemplo como un producto autónomo. Han aparecido en el mercado un número creciente de productos alimenticios medicinales o suplementos alimenticios, que reivindican aumentar la resistencia a enfermedades, si bien con frecuencia basado en argumentos esotéricos más que en evidencia científica. Estos productos se venden sin restricciones en los supermercados, y su vía de aplicación es normalmente oral. Su composición puede variar de mezclas de vitaminas u oligoelementos bien definidos a extractos complejos de sustancia orgánica (plantas, microorganismos, animales), e incluyen los denominados probióticos que contienen microorganismos vivos (por ejemplo, Actimel® que contiene L. casei defensis). Otra categoría de productos similares a vacunas tal como por ejemplo, Bronco-Vaxom®, Buccalin® y Uro-Vaxom® son productos médicos registrados. Estos están libremente disponibles como especialidades farmacéuticas publicitarias (EFP) o como fármacos con prescripción, y se venden con indicaciones precisas, por ejemplo, para la profilaxis y tratamiento de infecciones del aparato respiratorio y urinario inferior. Están compuestos de una mezcla específica de tipos de bacterias inactivadas que con frecuencia se asocian con las respectivas enfermedades. En gran contraste con las vacunas profilácticas reales, el programa de tratamiento prevé aplicaciones orales diarias durante un periodo de tiempo extendido, tanto para prevención como tratamiento de la enfermedad. Los productos muestran efectos protectores en modelos preclínicos y tienen efectos documentados en seres humanos (activación de células T, respuestas de interferón y niveles de IgA aumentados), aunque el modo de acción no está nada claro. Baypamun®/Zylexis® (Pfizer) es un ejemplo de un inmunoestimulante inyectable para uso veterinario. El producto contiene parapoxvirus ovino inactivado como principio activo y se recomienda para la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas o inducidas por estrés en mascotas y animales de granja. Estudios controlados mostraron eficacia a nivel... [Seguir leyendo]

1. Uso de un virosoma que comprende, en su membrana lipídica, al menos una proteína de envuelta vírica, para la preparación de un medicamento para estimular de forma no específica la respuesta inmune de un animal para prevenir y/o efectuar terapia de una enfermedad o trastorno neoplásico, vírico o bacteriano, en donde dicha enfermedad o trastorno neoplásico, vírico o bacteriano no está asociado con o causado por el virus del que deriva la al menos una proteína de envuelta vírica, en donde el virosoma es un virosoma vacío que no comprende fármaco o sustancia asociada con dicha enfermedad o trastorno, y en donde la al menos una proteína de envuelta vírica es una proteína de envuelta del virus de la gripe. 2. El uso según la reivindicación 1, en donde la al menos una proteína de envuelta vírica del virus de la gripe es hemaglutinina (HA) o neuraminidasa (NA). 3. El uso según la reivindicación 1, en donde las proteínas de envuelta vírica del virus de la gripe son hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). 4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la enfermedad o trastorno neoplásico es un cáncer. 5. El uso según la reivindicación 4, en donde el cáncer es un sarcoma, una leucemia, un linfoma, un mieloma, un melanoma, un adenoma, un carcinoma, un coriocarcinoma, un gastrinoma, un feocromocitoma, un prolactinoma, leucemia/linfoma de células T de adulto o un neuroma. 6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el medicamento es para estimular de forma no específica la respuesta inmune de al menos dos enfermedades o trastornos simultáneamente. 7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el animal es un mamífero. 8. El uso según la reivindicación 7, en donde el mamífero se selecciona de un humano, un chimpancé, un macaco cangrejero, un gibón, un mono simio, un mono macaco, un ratón, una rata, un gato, un perro, un caballo, un conejo, un camello, una llama, un rumiante, un caballo, un cerdo. 9. El uso según la reivindicación 8, en donde el rumiante se elige de una vaca, un toro, una cabra, una oveja, un bisonte, un búfalo, un ciervo y un venado. 10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el medicamento: es adecuado para administración por vía intravenosa, intramuscular, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, parenteral, tópica, local, oral, sublingual o haciendo gárgaras y/o está formulado o confeccionado como una solución para inyección, como un parche, como un aerosol, como un supositorio, como una solución de gárgaras o como gotas. 11. El uso según la reivindicación 1-10, en donde el virosoma es un virosoma reconstituido de gripe inmunopotenciador (virosoma de gripe) o un virosoma quimérico. 12. El uso según la reivindicación 11, en donde el virosoma de gripe o virosoma quimérico es un virosoma de gripe quimérico. 13. Un virosoma que comprende, en su membrana lipídica, al menos una proteína de envuelta vírica, para su uso en estimular de forma no específica la respuesta inmune de un animal para prevenir y/o efectuar terapia de una enfermedad o trastorno neoplásico, vírico o bacteriano en donde dicha enfermedad o trastorno neoplásico, vírico o bacteriano no está asociado con o causado por el virus del que deriva la al menos una proteína de envuelta vírica, en donde el virosoma es un virosoma vacío que no comprende fármaco o sustancia asociada con dicha enfermedad o trastorno, y en donde la al menos una proteína de envuelta vírica es una proteína de envuelta del virus de la gripe. ES 2 365 988 T3 14. El virosoma según la reivindicación 13, en donde la al menos una proteína de envuelta vírica del virus de la gripe es hemaglutinina (HA) o neuraminidasa (NA). 15. El virosoma según la reivindicación 13, en donde las proteínas de envuelta vírica del virus de la gripe son hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). 16. El virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde la enfermedad o trastorno neoplásico es un cáncer. 17. El virosoma según la reivindicación 16, en donde el cáncer es un sarcoma, una leucemia, un linfoma, un mieloma, un melanoma, un adenoma, un carcinoma, un coriocarcinoma, un gastrinoma, un feocromocitoma, un prolactinoma, leucemia/linfoma de células T de adulto o un neuroma. 18. El virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en donde la vesícula lipídica es para estimular de forma no específica la respuesta inmune de al menos dos enfermedades o trastornos simultáneamente. 19. El virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 13-18, en donde el animal es un mamífero. 20. El virosoma según la reivindicación 19, en donde el mamífero se selecciona de un humano, un chimpancé, un macaco cangrejero, un gibón, un mono simio, un mono macaco, un ratón, una rata, un gato, un perro, un caballo, un conejo, un camello, una llama, un rumiante, un caballo, un cerdo. 21. El virosoma según la reivindicación 20, en donde el rumiante se elige de una vaca, un toro, una cabra, una oveja, un bisonte, un búfalo, un ciervo y un venado. 22. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 13-21, en donde el medicamento: es adecuado para administración por vía intravenosa, intramuscular, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, parenteral, tópica, local, oral, sublingual o haciendo gárgaras y/o está formulado o confeccionado como una solución para inyección, como un parche, como un aerosol, como un supositorio, como una solución de gárgaras o como gotas. 23. El virosoma según la reivindicación 22, en donde el virosoma es un virosoma reconstituido de gripe inmunopotenciador (virosoma de gripe) o un virosoma quimérico. 24. El virosoma según la reivindicación 23, en donde el virosoma de gripe o virosoma quimérico es un virosoma de gripe quimérico. 21 ES 2 365 988 T3 22 ES 2 365 988 T3 23 ES 2 365 988 T3 24 ES 2 365 988 T3 ES 2 365 988 T3 26 ES 2 365 988 T3 27 ES 2 365 988 T3 28