AGENTE TERAPÉUTICO PARA TRASTORNO QUERATOCONJUNTIVAL.

Uso de 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,

4-diona o una sal de la misma en la fabricación de un agente terapéutico para tratar un trastorno queratoconjuntival

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un trastorno queratoconjuntival que comprende 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o una 5 sal de la misma como ingrediente activo.

Técnica Antecedente

La córnea es un tejido avascular transparente que tiene un diámetro de aproximadamente 1 cm y un grosor de aproximadamente 1 mm, mientras que la conjuntiva es una membrana mucosa que cubre la superficie del globo ocular posterior al margen de la córnea, y la cara posterior del párpado. Se sabe que la córnea y la conjuntiva 10 afectan de forma significativa a la función visual. Los trastornos queratoconjuntivales causados debido a una serie de enfermedades tales como úlcera corneal, queratitis, conjuntivitis, ojos secos y similares pueden afectar de forma adversa a la arquitectura normal del epitelio, y además, pueden alterar estructuras y funciones del estroma y el endotelio, cuando la reparación de estos trastornos se retrasa, como alternativa cuando estos trastornos se prolongan sin reparación por diversos motivos. Esto es debido a que la córnea y la conjuntiva son tejidos conectivos. 15 En estos últimos años, con el desarrollo de la biología celular, se han esclarecido factores que participan en la proliferación, migración, adhesión, extensión, diferenciación celular y similares, y se describió que estos factores desempeñan importantes papeles en la reparación de trastornos corneales (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 46, 738-743 (1992), Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)).

La Patente Japonesa Nº 2976885 describe que la 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-20 2,4-diona es eficaz como agente terapéutico para enfermedades que son el resultado de la resistencia a insulina, tales como diabetes e hiperglucemia, y para enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis y artritis reumática, mientras que los documentos JP-A Nº 2001-39976 y 2002-220336 describen que el clorhidrato del compuesto mencionado anteriormente muestra una excelente absortividad oral, como resultado de un notable aumento de la solubilidad en comparación con la forma libre del mismo (el compuesto sin formar una sal). 25

Sin embargo, no se ha encontrado ningún informe en el que se hubieran estudiado las acciones farmacológicas del compuesto mencionado anteriormente sobre enfermedades oftálmicas tales como trastornos queratoconjuntivales.

Descripción de la invención

Se trata de un intento muy interesante de buscar un nuevo uso farmacéutico de la 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona y sales de la misma. 30

Los inventores de la presente invención estudiaron de forma exhaustiva con el fin de buscar un nuevo uso farmacéutico del compuesto mencionado anteriormente, y descubrieron que el compuesto mencionado anteriormente ejerce un excelente efecto de mejoría sobre los daños en la córnea en un ensayo de efecto curativo. Por lo tanto, la invención se llevó a cabo.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de 35 trastornos queratoconjuntivales tales como ojos secos, úlcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatía punteada superficial, defectos epiteliales de la córnea, defectos epiteliales de la conjuntiva, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior y queratitis filamentosa, que comprende 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o una sal de la misma como ingrediente activo.

La 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona de la invención (en lo sucesivo en 40 este documento, denominada como el “presente compuesto”), es un compuesto heterocíclico condensado representado por la siguiente fórmula estructural química [1]. La sal de la misma no está particularmente limitada, siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen sales con un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico; sales con un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico o ácido tartárico; y sales con un metal alcalino o un metal 45 alcalinotérreo tal como sodio, potasio o calcio. La sal preferida es clorhidrato. Además, las sales de amonio cuaternario del presente compuesto se incluyen en las sales de acuerdo con la invención. Además, cuando hay un isómero geométrico o un isómero óptico del presente compuesto, esos isómeros estarán dentro del alcance de la invención. El presente compuesto puede estar en forma de un hidrato o un solvato.

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El trastorno queratoconjuntival mencionado en este documento significa el estado de la córnea y/o la conjuntiva dañadas debido a diversos factores, y sus ejemplos incluyen ojos secos, úlcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatía punteada superficial, defectos epiteliales de la córnea, defectos epiteliales de la conjuntiva,

queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior, queratitis filamentosa y similares.

El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un trastorno queratoconjuntival de la invención puede administrarse por vía oral o por vía parenteral. Los ejemplos de la forma de dosificación incluyen gotas oculares, pomadas oftálmicas, inyecciones, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y similares. En particular, se prefieren las gotas oculares. Éstas pueden prepararse usando cualquiera de las técnicas usadas generalmente. Por ejemplo, las 5 gotas oculares pueden prepararse usando un agente de tonicidad tal como cloruro sódico o glicerina concentrada, un tampón tal como fosfato sódico o acetato sódico, un tensioactivo tal como monooleato de polioxietilen sorbitán, estearato de polioxilo 40 o aceite de ricino endurecido con polioxietileno, un estabilizante tal como citrato sódico o edetato sódico, un conservante tal como cloruro de benzalconio o parabeno, según sea necesario. El pH está permitido siempre que esté dentro del intervalo que es aceptable como preparación oftálmica, pero está 10 preferentemente en el intervalo de 4 a 8.

La pomada oftálmica puede prepararse con una base usada generalmente tal como parafina blanda blanca o parafina líquida. Además, pueden prepararse preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos añadiendo un expansor tal como lactosa, celulosa cristalina, almidón o aceite vegetal, un lubricante tal como estearato de magnesio o talco, un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona, un disgregante tal 15 como carboximetilcelulosa cálcica o hidroxipropilmetilcelulosa sustituida con un grupo inferior, un agente de recubrimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona, un agente formador de películas tal como una película de gelatina, y similares, según sea necesario.

La dosis puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de los síntomas, la edad, la forma de dosificación y similares, pero en el caso de las gotas oculares, éstas pueden administrarse una o varias veces al día, a una 20 concentración del 0,0001 al 1% (p/v), preferentemente del 0,001 al 1% (p/v). Además, en el caso de la preparación oral, en general, de 0,1 a 5000 mg, preferentemente de 1 a 1000 mg del presente compuesto al día pueden administrarse una o varias veces en dosis divididas.

Como se describirá a continuación, cuando se realizó un ensayo de efecto curativo para un daño corneal, el presente compuesto ejerció un excelente efecto para promover la curación en un modelo de ojo seco, por lo tanto, el 25 compuesto es útil como agente terapéutico para trastornos queratoconjuntivales tales como ojos secos, úlcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatía punteada superficial, defectos epiteliales de la córnea, defectos epiteliales de la conjuntiva, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior y queratitis filamentosa.

Mejor modo de realizar la invención

En lo sucesivo en este documento, se demuestran Ejemplos de Preparación y resultados de un ensayo 30 farmacológico. Estos ejemplos se proporcionan con el fin de una mejor comprensión de la invención, pero no restringen el alcance de la invención.

[Ejemplo de Preparación]

A continuación se muestran Ejemplos de Preparación típicos que contienen 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona... [Seguir leyendo]

1. Uso de 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o una sal de la misma en la fabricación de un agente terapéutico para tratar un trastorno queratoconjuntival.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho trastorno queratoconjuntival es ojos secos, úlcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatía punteada superficial, defectos epiteliales de la córnea, defectos epiteliales de la 5 conjuntiva, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior o queratitis filamentosa.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicho agente terapéutico está en la forma de dosificación de una gota ocular o una pomada oftálmica.

4. Un agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de un trastorno queratoconjuntival que comprende 5-[4-(6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o una sal de la misma como 10 ingrediente activo.

5. Un agente terapéutico para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho trastorno queratoconjuntival es ojos secos, úlcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatía punteada superficial, defectos epiteliales de la córnea, defectos epiteliales de la conjuntiva, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior o queratitis filamentosa. 15

6. Un agente terapéutico para el uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que dicho agente terapéutico está en la forma de dosificación de una gota ocular o una pomada oftálmica.