Un agente preventivo o terapéutico para su uso en la prevención o tratamiento de nefritis glomerular primaria,

que comprende como un principio activo un compuesto representado por fórmula (1): o una sal del mismo

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un agente útil para la prevención o terapia de enfermedades glomerulares.

Antecedentes de la Técnica

Las enfermedades glomerulares (principalmente nefritis glomerular), que se desarrollan en glomérulos de los riñones, se clasifican clínicamente en siete tipos; es decir, nefritis aguda después de infección con estreptococo hemolítico, glomérulonefritis semilunar (glomerulonefritis rápidamente progresiva), nefropatía de IgA, nefropatía membranosa, nefropatía proliferativa membranosa, glomérulonefritis focal y síndrome nefrótico de cambio mínimo. De estos, las enfermedades distintas de nefritis aguda después de infección con estreptococo hemolítico, glomerulonefritis semilunar y síndrome nefrótico de cambio mínimo generalmente se denominan “nefritis glomerular crónica”, pero aún debe elucidarse la causa y el momento de aparición de la nefritis glomerular crónica. En las nefritis glomerulares crónicas de procesos de lesión, la mayoría de ellas son generalmente progresivas y con frecuencia dan como resultado insuficiencia renal.

En muchos casos, la nefritis glomerular crónica se reconoce con frecuencia por una lesión que aparece en los glomérulos. Se cree que la lesión está asociada en gran medida con la proliferación de las células mesangiales (es decir, un tipo de células constituyentes de un glomérulo) y un aumento en la cantidad de matriz mesangial (es decir, la matriz celular extramesangial). Estudios recientes han sugerido que citocinas/factores de crecimiento tales como PDGF-BB y TGF-β1, desempeñan un papel activo en la provocación de una lesión en el mesangio (es decir células mesangiales y la matriz mesangial). Por ejemplo, se sabe que PDGF-BB, que se produce a partir de células mesangiales, promueve la proliferación de las células mesangiales (Yoshimura A. et al, Kidney int., 40: 470, 1991), y se sabe que TGF-β1 promueve la síntesis y secreción de la matriz mesangial (Border WA. et al, Nature., 346:371, 1990).

Por lo tanto, se considera que suprimir la respuesta de las células mesangiales a PDGF-BB o TGF-β1 e inhibir la proliferación de células mesangiales e hiperplasia de la matriz mesangial es capaz de detener el progreso de una lesión que se produce en el mesangio y además detener el progreso de una enfermedad glomerular. Por lo tanto, se ha investigado hasta el momento una diversidad de tales fármacos (por ejemplo, un inhibidor de la proliferación de células mesangiales) de acuerdo con el modelo patológico (Eitner F. et al, Kidney int., 51(1)69, 1997).

Sin embargo, no se ha desarrollado hasta la fecha un agente terapéutico eficaz para una enfermedad glomerular y, por lo tanto, existe una fuerte demanda para el desarrollo de un nuevo fármaco que ejerza un efecto terapéutico excelente en pacientes que padecen las enfermedades glomerulares anteriormente mencionadas.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad glomerular que implica una lesión que se produce en un glomérulo, particularmente causada por una lesión en el mesangio.

Descripción de la invención

A la vista de lo anterior, los presentes inventores han realizado estudios intensivos y han descubierto que un compuesto representado por fórmula (1) (ácido (+)-(3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-3,5dihidroxi-6-heptenoico) inhibe una lesión que se produce en el mesangio por inhibición de la producción de una matriz mesangial y por lo tanto es útil como un agente terapéutico o preventivo eficaz para una enfermedad glomerular. La presente invención se ha conseguido basándose en este hallazgo.

En consecuencia, la presente invención proporciona un agente terapéutico o preventivo para su uso en una enfermedad glomerular que comprende como un principio activo un compuesto representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo.

La invención también proporciona el uso del compuesto anterior o una sal del mismo para producir un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad glomerular.

Además, la presente invención proporciona un uso para tratar una enfermedad glomerular caracterizada porque el uso comprende administrar el compuesto anterior o una sal del mismo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una gráfica que muestra la cantidad total de proteína (18 horas) excretada en una muestra de orina recogida de ratas nefríticas anti-Thy-1 progresivas; La Figura 2 es una gráfica que representa la evaluación graduada de un daño túbulointersticial de hallazgo patológico observado en ratas nefríticas anti-Thy-1 progresivas; La Figura 3 es una gráfica que muestra el curso temporal en la relación (proteína total)/creatinina de muestras de orina recogidas de ratas modelo con insuficiencia renal; y La Figura 4 es una gráfica que muestra el curso temporal en el nivel de nitrógeno de urea en sangre de muestras de sangre recogidas de ratas modelo de insuficiencia renal.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

El compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención inhibe de forma notable la producción de péptido de tipo procolágeno l-C (PIP), que es un índice para hiperplasia de la matriz mesangial, en un ensayo de inhibición de producción de matriz mesangial (Ejemplo 1); inhibe de forma notable, en un ensayo farmacológico de ratas nefríticas anti-Thy-1 progresivas, la cantidad de proteína excretada en una muestra de orina y una lesión que se produce en los tubos de Malpighi y el estroma (Ejemplo 2); inhibe una reducción en la función renal de ratas modelo de insuficiencia renal (Ejemplo 3); y muestra una excelente seguridad (Ejemplo 4). Por lo tanto, la administración del compuesto evita el desarrollo de una lesión en el mesangio, que conduce a una detención de la aparición o progreso de una enfermedad glomerular. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo es útil como un agente preventivo o terapéutico para una diversidad de enfermedades glomerulares incluyendo nefritis glomerular crónica (por ejemplo, nefropatía de IgA, glomerulonefritis focal, nefropatía membranosa y nefropatía proliferativa membranosa. En particular, el compuesto o una sal del mismo es útil como un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad glomerular que implica una lesión que se produce en el mesangio.

El compuesto de fórmula (1) usado en la presente invención puede transformarse en una sal farmacológicamente aceptable del mismo a través de un método rutinario. Los ejemplos de una sal tal incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal sódica y una sal potásica; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal cálcica y una sal magnésica; y sales de amonio. De estas, se prefiere una sal sódica y una sal cálcica.

El compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo usado en la presente invención también abarca un hidrato del mismo y un solvato con un disolvente farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de fórmula (1) incluye estereoisómeros con respecto a su enlace insaturado y a un átomo de carbono asimétrico. El compuesto usado en la presente invención abarca todos los estereoisómeros tales.

El compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo, que es un compuesto conocido que muestra notablemente una excelente actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa, puede producirse a través de un método conocido por sí mismo o un método similar (véase la Patente Japonesa Nº 2.569.746, la memoria descriptiva de la Patente de Estados Unidos 5.856.336 y la memoria descriptiva de la Patente Europea Nº 0.304.063).

El compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo puede transformarse, de acuerdo con instrucciones para su uso, en una diversidad de preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos de las formas farmacéuticas incluyen polvo, gránulos, gránulos finos, jarabe seco, comprimidos, capsulas e inyección.

Estas preparaciones farmacéuticas pueden producirse, de acuerdo con la forma de dosificación, a través de un método rutinario mezclando de forma apropiada con, diluyendo con o disolviendo en un aditivo medicinal tal como un excipiente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un diluyente, un tampón, un agente de tonicidad, un agente antiséptico, un agente humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizador o un adyuvante de solución y estos aditivos pueden usarse en la fabricación... [Seguir leyendo]

1. Un agente preventivo o terapéutico para su uso en la prevención o tratamiento de nefritis glomerular primaria, que comprende como un principio activo un compuesto representado por fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo.

2. El agente preventivo o terapéutico para su uso en la prevención o tratamiento de nefritis glomerular primaria de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la nefritis glomerular primaria se selecciona de entre nefropatía de IgA, glomerulonefritis focal, nefropatía membranosa, nefropatía proliferativa membranosa y nefritis glomerular crónica.

3. Uso de un compuesto o una sal del mismo como se indica en la reivindicación 1 para producir un agente preventivo o terapéutico para la prevención o tratamiento de nefritis glomerular primaria.