AGENTE PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DEL COLON IRRITABLE CON PREDOMINIO DE DIARREA.

Agente para el tratamiento del síndrome del colon irritable con predominio de diarrea Campo técnico La presente invención se refiere a un fármaco o, más particularmente, se refiere a un agente de tratamiento para el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea o a un agente para mejorar el síntoma de diarrea del síndrome del colon irritable Antecedentes de la técnica Ramosetron se denomina (-)-(R)-5-[(1-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol en su nombre químico. Clorhidrato de ramosetron se ha comercializado como un agente para mejorar los síntomas gastrointestinales (náuseas y vómitos) asociados con terapia de fármacos anticancerosos (tales como cisplatino) y se administra normalmente a adultas, tanto por vía oral a 0,1 mg una vez al día, como por vía intravenosa a 0,3 mg una vez al día ("Nasea OD Comprimido de 0,1 mg", "Nasea Inyecciones de 0,3 mg" en JAPAN PHARMACEUTICAL REFERENCE, PRODUCTS and ADMINISTRATION in JAPAN, La Quinta Edición (1999) publicado por la Japan Medical Products International Trade Association). En el documento EP-A-381422, hay una divulgación de que una serie de derivados de tetrahidrobencimidazol que incluyen ramosetron y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una acción antagonista de los receptores de 5HT3. Sobre la base de dicha acción, se sugirió una posibilidad de supresión de la emesis producida por fármacos anticancerosos tales como cisplatino y haces de rayos radioactivos y la prevención y el tratamiento de la migraña, dolor de cabeza complejo, neuralgia trigeminal, síntomas de ansiedad, anormalidades de la motilidad gastrointestinal, úlcera péptica, síndrome del colon irritable, etc., y existe una descripción de que la dosis clínica normal por día para adultos es de 0,1 a 10 mg mediante inyección intravenosa y de 0,5 a 50 mg mediante administración oral que se administra una vez al día o dividiéndola en algunas veces. Por otra parte, en el documento WO 99/17755, hay una descripción de que los receptores de 5HT3 son útiles para el tratamiento de pacientes femeninas que padecen de síntoma de colon irritable sin estreñimiento y de que la dosis terapéuticamente eficaz esta comprendida dentro de un intervalo de 0,01 a 500 mg o, preferiblemente, de 0,05 a 50 mg por día. Para ser más específicos, como resultado del estudio clínico en el que se administraron de 1 a 8 mg de alosetron dos veces al día a las pacientes que padecían de síndrome de colon irritable sin estreñimiento, se señaló una mejora significativa en las pacientes femeninas en comparación con el placebo en el alivio del dolor y del malestar, la consistencia de las deposiciones, la frecuencia de movimientos del colon, y la proporción de días con tratamiento de urgencia mientras que, en pacientes masculinos, no se señaló mejora significativa en comparación con el placebo excepto en la consistencia de las deposiciones. Además, en el documento WO 2002/007713, hay una descripción de que, cuando se administran 1 a 16 mg de antagonista del receptor de 5HT3 tres veces al día, esto es útil para el tratamiento del síndrome del colon irritable en pacientes masculinos y femeninos. Divulgación de la invención ES 2 367 896 T3 Los presentes inventores han llevado a cabo investigaciones intensivas con el objetivo de creación de novedosos agentes de tratamiento para el síndrome del colon irritable con predominio de diarrea, para el cual no hay disponible un agente de tratamiento suficientemente eficaz. Los presentes inventores probaron hace tiempo un estudio clínico en el que se administró clorhidrato de ramosetron dos veces al día a pacientes que padecían de síndrome de colon irritable pero fueron incapaces de confirmar un efecto terapéuticamente significativo en comparación con el placebo. Después de esto, los presentes inventores tuvieron la idea de que la dosis terapéuticamente eficaz de ramosetron para el síndrome del colon irritable puede ser más baja de 0,1 a 0,3 mg, que es la dosis actualmente adoptada como agente de mejora para los síntomas gastrointestinales asociados con la terapia de fármacos anticancerosos. A la vista de lo anterior, se desarrolló una preparación estable que contenía una cantidad muy pequeñas (0,001 a 0,001 mg) de clorhidrato de ramosetron y se llevó a cabo un estudio clínico usando dicha preparación durante 12 semanas a pacientes masculinos y femeninos que padecían de síndrome de colon irritable con predominio de diarrea. Como resultado, se ha confirmado sorprendentemente una eficacia remarcable, con lo cual se ha conseguido la presente invención. De esta manera, la presente invención se refiere al uso de clorhidrato de ramosetron en una dosis diaria de 0,002 a 0,02 mg, o ramosetron u otra de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad equimolar, para la fabricación 2 ES 2 367 896 T3 de un medicamento para el tratamiento del síndrome del colon irritable con predominio de diarrea en pacientes masculinos y femeninos o se refiere al uso de clorhidrato de ramosetron en una dosis diaria de 0,002 a 0,02 mg, o ramosetron u otra de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad equimolar para la fabricación de un medicamento para la mejora de la diarrea de pacientes masculinos y femeninos que padecen de síndrome de colon irritable. Esto es, la presente invención pertenece al uso de clorhidrato de ramosetron en una dosis diaria de 0,002 a 0,02 mg, o ramosetron u otra de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad equimolar, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de colon irritable con predominio de diarrea o para la mejora de la diarrea en pacientes que padecen de síndrome de colon irritable. De acuerdo con la presente invención, es ahora posible proporcionar un excelente agente para el tratamiento del síndrome de colon irritable con predominio de diarrea o un agente para la mejora de la diarrea en el síndrome del colon irritable de un tipo de diarrea con respecto a hombres y mujeres. Tal como se muestra en el Ejemplo de Prueba 1, que se mencionará más tarde, clorhidrato de ramosetron fue eficaz en pacientes que padecían de síndrome de colon irritable con predominio de diarrea con respecto a hombres y mujeres, mediante la administración oral de 0,005 mg 0 ,01 mg una vez al día. Debido a que la administración de 0,005 mg proporciona un efecto terapéutico significativo que es el mismo que mediante la administración de 0,01 mg, se puede esperar eficacia incluso mediante la mitad de esta dosis. Los sujetos del Ejemplo de Prueba 1 son pacientes adultos japoneses y se sugirió la posibilidad de que la dosis óptima para niños será más pequeña mientras que a menudo, esta dosis óptima personas europeas y americanas es dos veces como mucho la de la japonesa. Por tanto, aunque la dosis particularmente preferida para clorhidrato de ramosetron está comprendida en el intervalo de 0,002 a 0,02 mg, es probable que, dependiendo de la diferencia en la edad del paciente y entre las razas, una dosis diaria comprendida dentro del intervalo de 0,001 a 0,05 mg sea capaz de tratar el síndrome de colon irritable con predominio de diarrea, o de mejorar los síntomas de diarrea o del síndrome de colon irritable. En el documento EP-A-381422, hay una descripción de que la dosis clínica de un derivado de tetrahidrobencimidazol que incluye ramosetron es usualmente de 0,1 mg o más por día y no hay ninguna sugerencia ni divulgación de que el clorhidrato de ramosetron muestre un efecto terapéutico por una dosis diaria comprendida dentro de un intervalo de 0,002 a 0,02 mg. Además, la presente invención es mejor: 1) que los agentes de mejora que contienen clorhidrato de ramosetron con ingrediente eficaz y está comercialmente disponible en la actualidad para los síntomas gastrointestinales asociados con la terapia de fármacos anticancerosos en la que la dosis terapéuticamente eficaz es menor en tanto como 1/5 a 1/50, 2) que la de los fármacos dados a conocer en el documento WO 99/17755 en los que se consigue un efecto terapéutico suficiente con respecto a pacientes masculinos y femeninos y 3) que la de los fármacos dados a conocer en el documento WO 2002/007713 en el que se consigue terapéutico suficiente mediante la administración de una dosis menor tanto como 1/50 a 1/500 una vez al día y dichas ventajas no son predecibles de la anterior técnica anteriormente mencionada. La presente invención se ilustrará ahora con más detalle a continuación. Ramosetron y sus sales farmacéuticamente aceptables están fácilmente disponibles mediante un procedimiento de producción mencionado en el documento EP-A-381422 o mediante un procedimiento de producción similar al anterior. Con respecto a la sal de ramosetron farmacéuticamente aceptable, sus ejemplos específicos son una sal con ácido mineral tal como ácido clorhídrico,... [Seguir leyendo]

1. Uso de clorhidrato de ramosetron en una dosis diaria de 0,002 a 0,02 mg, o de ramosetron o de otra de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad equimolar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del colon irritable con predominio de diarrea en pacientes masculinos y femeninos. 5 2. Uso de clorhidrato de ramosetron en una dosis diaria de 0,002 a 0,02 mg, o de ramosetron o de otra de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad equimolar para la fabricación de un medicamento para la mejora de la diarrea de pacientes masculinos y femeninos que padecen de síndrome de colon irritable. 3. Uso de clorhidrato de ramosetron en una dosis diaria 0,002 a 0,02 mg, o de ramosetron o de otra de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad equimolar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del 10 síndrome del colon irritable con predominio de diarrea o para la mejora de la diarrea en pacientes que padecen de síndrome de colon irritable. 11