ADSORCIÓN Y LIBERACIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO EN ESTRUCTURAS ORGANOMETÁLICAS.

Adsorción y liberación de óxido nítrico en estructuras organometálicas. Campo de la invención La presente invención se refiere a estructuras organometálicas que adsorben óxido nítrico, estructuras organometálicas cargadas con NO, métodos de preparar las estructuras organometálicas cargadas con NO, métodos de desprendimiento del óxido nítrico en una disolución o en el aire, y sus usos. Antecedentes de la invención El óxido nítrico (la fórmula química es NO) es una notable pequeña molécula que es vitalmente importante en muchos procesos biológicos. Es un vasodilatador que incrementa el flujo sanguíneo a través de las arterias y venas, y también es un factor importante para controlar la adhesión y agregación de las plaquetas. También desempeña un papel crucial en el sistema inmune. Se sabe ahora mucho acerca del modo de acción del óxido nítrico y está claro que tiene enorme potencial en medicina y biotecnología en aplicaciones tanto in vivo como ex vivo. El suministro controlado de óxido nítrico puede ser importante en terapia. Por ejemplo, el óxido nítrico puede prevenir la trombosis y restenosis después de la angioplastia con balón y la inserción de un stent en arterias bloqueadas (solicitud de patente internacional WO 95/24908). El suministro de óxido nítrico a la piel también puede tener beneficios terapéuticos para pacientes con problemas de circulación periférica que pueden ocurrir en estados tales como artritis y síndrome de Raynaud. El óxido nítrico también desempeña un papel en la cicatrización de heridas y la angiogénesis, y el suministro de óxido nítrico a heridas puede ser beneficioso cuando la cicatrización es lenta, lo que puede ocurrir, por ejemplo, en pacientes de edad avanzada (M. Shabani et al. Enhancement of wound repair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer Wound repair and regeneration, 4, 353, 1996 y S. Frank, H. Kampfer, C. Wetzler, J. Pfeilschifer, Nitric oxide drives skin repair: Novel functions of an established mediator kidney International, 61, 882, 2002). Sin embargo el suministro de óxido nítrico al área deseada, y con la dosis óptima requerida es a menudo difícil porque el óxido nítrico es un gas. El suministro de óxido nítrico es difícil tanto ex vivo, por ejemplo, en aplicaciones de biotecnología como in vivo, por ejemplo, en aplicaciones médicas. Se conocen varios métodos de suministro de óxido nítrico tales como (a) moléculas que desprenden NO espontáneamente; (b) moléculas que se metabolizan para dar NO; (c) moléculas que desprenden NO por fotoactivación; (d) desprendimiento de NO de polímeros y revestimientos poliméricos; (e) desprendimiento de NO de zeolitas; (f) producción de NO de una reacción química. ES 2 365 481 T3 Las moléculas de la clase (a) son conocidas como complejos de nucleófilos y óxido nítrico (NONOatos) (C. M. Maragos et al, Complexes of NO whith necleophiles as agents for the controlled biological release of nitric-oxidevasorelaxant effects J. Med. Chem., 34, 3242, 1991). Estas son una variedad de moléculas que desprenden óxido nítrico espontáneamente y se ha mostrado que tienen un posible uso en aplicaciones terapéuticas (patente de EE.UU. 4954526). Sin embargo el uso de NONOatos en terapia está limitado porque llegan a distribuirse por todo el cuerpo lo que puede comprometer la selectividad. Los subproductos después del desprendimiento de NO pueden formar también nitrosaminas secundarias cancerígenas. Las moléculas de la clase (b) incluyen trinitrato de glicerilo y nitroprusuro de sodio (L.J. Ignarro. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric-oxide. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30, 535, 1990). Estos compuestos se usan mucho actualmente como vasodilatadores, sin embargo, el uso prolongado puede conducir a subproductos tóxicos tales como cianuros. Además, debido a que estas moléculas necesitan ser metabolizadas para desprender NO, la focalización de NO hacia sitios particulares puede ser también pobre dando como resultado que los efectos tienden a ser sistémicos. Las moléculas de clase (c) requieren activación específica, por ejemplo, luz que tiene una longitud de onda específica que puede ser difícil de iniciar (C. Work, C.J. Jocher, G.D. Bart, X. Bu, P.C. Ford, Photochemical Nitric Oxide Precursor Inorg. Chem., 41, 3728, 2002). El desprendimiento de óxido nítrico de la clase (d) mitiga los problemas asociados a la actividad sistémica suministrando óxido nítrico a un sitio diana específica soportando un compuesto de desprendimiento de óxido nítrico sobre un artículo sólido. Tales compuestos de desprendimiento de NO pueden ser materiales poliméricos que se 2 pueden revestir sobre instrumentos médicos que se pueden usar para focalizar áreas específicas del cuerpo para tratamiento. Los polímeros pueden contener, por ejemplo, el grupo N2O2 que desprende NO después de una reacción química (Solicitud de patente internacional WO 95/24908 y solicitud de patente de EE.UU. 2002094985). Sin embargo, el desprendimiento de NO en tales circunstancias puede ser difícil de controlar y actualmente la preparación de los materiales requeridos puede ser cara. Se ha mostrado el posible uso de tales polímeros en el tratamiento de problemas cardiovasculares, por ejemplo, restenosis. La clase (e) mitiga también los problemas asociados a la actividad sistémica desprendiendo el óxido nítrico de un material de estructura porosa de aluminosilicato poroso de intercambio metálico cristalino denominado zeolita (solicitud de patente internacional WO 2005/003032 (2005)). La citada capacidad de estos materiales es aceptable hasta alrededor de 1 mmol de NO por g de zeolita y los materiales han mostrado tener propiedades antitrombosis (Wheatley et al. Journal of the American Chemical Society, 128, 502-509, 2006). El suministro de óxido nítrico de la clase (f) ha sido propuesto para aplicaciones tópicas desprendiendo óxido nítrico de una reacción química. La reacción química implica la aplicación de nitrito de sodio, ácido ascórbico y ácido maleico, que desprende NO cuando se pone en contacto con agua (solicitud de patente de EE.UU. No. 6.103.275). Sin embargo, esta reacción tiene lugar solo en condiciones ácidas y produce varios subproductos, algunos de los cuales no están identificados, y así pueden causar irritación, especialmente a la sensible piel de pacientes de edad avanzada. El óxido nítrico es también una importante molécula contaminante y por lo tanto es necesaria la retirada de este gas de los tubos de escape de los coches y de las corrientes de gas de desecho. Se necesitan altas capacidades de adsorción para que los materiales funcionen bien en estas aplicaciones también. De este modo, se necesitan medios que permitan la adsorción y almacenamiento de óxido nítrico, particularmente alta capacidad de almacenamiento de óxido nítrico, y que puedan facilitar el subsecuente desprendimiento de óxido nítrico cuando se requiera el desprendimiento/suministro. Las estructuras organometálicas (MOFs) son una clase de material nanoporoso. En estos sólidos los iones metálicos (M n+ ) están unidos entre sí con unidades orgánicas (L y- ) para formar redes tridimensionales. Muchas de estas redes muestran buena estabilidad térmica y son extremadamente porosas, con hasta ~90% de volumen libre. (O.M. Yaghi et al. Nature, 423, 705, 2003 (b) H. Li et al. Nature 402, 276, 1999. (c) WO200288148-A) Yaghi y colaboradores (M. Eddouadi et al., Science 295, 469, 2002) han publicado algunas capacidades de almacenamiento de hasta 240 cm 3 de metano por gramo de MOF (equivalente a >10 mmol por g). Se han publicado resultados para el almacenamiento de hidrógeno por MFOs (Rosi et al., Science, 300, 1127, 2003). Se ha publicado que las estructuras organometálicas son materiales útiles de almacenamiento de gases (WO2003064030-A, WO2005049484-A1) y catalizadores (US2004081611-A1, WO2004099148-A1). No se describe el uso de estos MFOs para adsorción, almacenamiento y desprendimiento de óxido nítrico y la provisión de MOFs adicionales para estos propósitos. El propósito de la presente invención es obviar y/o mitigar los problemas de la adsorción, almacenamiento y suministro de óxido nítrico. Sumario de la invención Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un material que comprende una estructura organometálica, que comprende óxido nítrico adsorbido. Las estructuras organometálicas (MOFs) son una clase de material nanoporoso. En estos sólidos los iones metálicos (M n+ ) están unidos entre sí con ligantes (L y- ) para formar redes tridimensionales. En las estructuras organometálicas los metales pueden comprender cualquiera de varios cationes metálicos, tales como cationes de metal de transición, cationes de metal alcalino, cationes de metal alcalinotérreo y otros cationes metálicos apropiados,... [Seguir leyendo]

1. Un material que comprende una estructura organometálica que comprende óxido nítrico adsorbido. 2. Un material según la reivindicación 1, en el que los iones metálicos comprenden cualquiera de varios cationes metálicos o sus mezclas seleccionados de cationes de metal de transición, cationes de metal alcalino, cationes de metal alcalinotérreo y otros cationes metálicos apropiados, incluyendo cationes aluminio. 3. Un método para preparar un material organometálico que comprende óxido nítrico desprendiblemente adsorbido, comprendiendo dicho método las etapas de proporcionar dicho material organometálico y poner en contacto dicho material organometálico con óxido nítrico. 4. Un método según la reivindicación 3, en el que previamente al contacto con óxido nítrico, la estructura organometálica se activa total o parcialmente retirando las moléculas o especies alojadas de los poros y/o canales interiores de la estructura para permitir que se adsorba el óxido nítrico dentro de la estructura organometálica. 5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en el que las moléculas alojadas comprenden agua de modo que la activación de la estructura incluye la deshidratación parcial o total del material de la estructura. 6. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el óxido nítrico se proporciona en forma de óxido nítrico gaseoso sustancialmente puro o en forma de una mezcla de óxido nítrico gaseoso y un gas portador. 7. Un material de estructura organometálica que comprende óxido nítrico desprendiblemente adsorbido para su uso en cirugía y/o terapia. 8. Una preparación farmacéutica, neutracética o cosmética que comprende un material de estructura organometálica que comprende óxido nítrico desprendiblemente adsorbido junto con un vehículo farmacéutico/neutracético/cosmético para ella. 9. El uso de un material de estructura organometálica que comprende óxido nítrico desprendiblemente adsorbido para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad. 10. Un artículo médico que comprende un material de estructura organometálica. 11. Un artículo médico según la reivindicación 10, en el que el artículo médico está revestido con el material de estructura organometálica. 12. El uso de un material de estructura organometálica que comprende óxido nítrico desprendiblemente adsorbido en una aplicación de higiene personal y/o cosmética. 13. Un producto cosmético y/o de higiene personal que comprende un material de estructura organometálica que comprende óxido nítrico desprendiblemente adsorbido. 14. Un método de preparación de un artículo médico, producto cosmético y/o de higiene personal que comprende las etapas de: (i) proporcionar un artículo médico, producto cosmético y/o de higiene personal que comprende un material de estructura organometálica sin óxido nítrico adsorbido en él, y (ii) poner en contacto dicho artículo médico, producto cosmético y/o de higiene personal con óxido nítrico. 15. Un método de desprendimiento de óxido nítrico que comprende las etapas de: (i) proporcionar un material de estructura organometálica que comprende óxido nítrico desprendiblemente adsorbido; y (ii) poner en contacto dicho material de estructura organometálica con un medio dentro del que se va a desprender dicho óxido nítrico. 16. Un método de preparación de un material de estructura organometálica, comprendiendo el método las etapas de: (i) proporcionar y combinar dentro de un recipiente una sal metálica, un compuesto ligando, cloruro de colina y una urea; y (ii) calentar los componentes combinados de la etapa (i) para proporcionar la estructura organometálica. 17. Un método según la reivindicación 16, en el que el material de la estructura organometálica tiene la fórmula 17 (I): en la que, M es un catión divalente; 5 BTC es bencenotricarboxilato; ES 2 365 481 T3 M3(BTC)2(R 1 R 2 R 3 N)3X(H2O)3-3X n(especie alojada) (I) R 1 R 2 R 3 N es una amina en la que R 1 , R 2 y R 3 son independientemente hidrógeno o un grupo orgánico; (Especie alojada) es cualquier número de especies o moléculas independientemente seleccionadas presentes en los poros del material; x es un número variable de 0 a 1 incluyendo cualquier fracción incremental entre 0 y 1; y 10 n es una variable que comprende de cero en adelante. 18 ES 2 365 481 T3 Figura 1 19 ES 2 365 481 T3 ES 2 365 481 T3 21 ES 2 365 481 T3 22 ES 2 365 481 T3 23 ES 2 365 481 T3 24 ES 2 365 481 T3 ES 2 365 481 T3 26 ES 2 365 481 T3 27 ES 2 365 481 T3 28 ES 2 365 481 T3 29 ES 2 365 481 T3 ES 2 365 481 T3 31 ES 2 365 481 T3 32 ES 2 365 481 T3 33 ES 2 365 481 T3 34 ES 2 365 481 T3 ES 2 365 481 T3 36 ES 2 365 481 T3 37 ES 2 365 481 T3 38 ES 2 365 481 T3 39 ES 2 365 481 T3 ES 2 365 481 T3 41