Compuestos de la fórmula general I **Fórmula** sus formas de equilibrio,

incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en los que M representa un catión metálico, preferiblemente un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, y n puede ser 1, 2 o 3

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general I

**(Ver fórmula)**

en la que M representa hidrógeno o un catión metálico, preferiblemente un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, y n es igual a 1, 2 o 3. La presente invención comprende además compuestos de fórmula general I en sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma enriquecida en uno de los isómeros ópticos, mezclas racémicas, diastereoisómeros y solvatos de los mismos. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula general I como único ingrediente activo o en asociación con otros ingredientes activos. Otro aspecto de la invención es el uso de compuestos de fórmula general I para el tratamiento de dislipidemias, asociadas o no con otros trastornos metabólicos, tales como síndrome de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 1 o 2, por medio de administración aislada o combinados con otras sustancias.

15 Antecedentes de la invención

Durante algunas décadas se ha hecho evidente que las dislipidemias son un importante factor de riesgo para la presencia de enfermedades cardiovasculares. Estudios epidemiológicos llevados a cabo sobre sujetos humanos hicieron evidente que un alto nivel de LDL-C (colesterol de lipoproteína de baja densidad) asociado a un nivel reducido de HDL-C (colesterol de lipoproteína de alta densidad) inducen aterosclerosis temprana. Por otra parte, 20 varios estudios mostraban que el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (CHD) puede reducirse a través de terapia hipocolesterolémica. Framigham Heart Study, Multiple Risk Factor Intervention (MRFIT) y Lipid Research Clinics (LRC) encontraron una relación directa entre la concentración en suero de LDL-C y los grados de episodios en pacientes (hombres y mujeres) con enfermedad coronaria aguda sin historia de CHD. Muchos estudios mostraban que el riesgo de enfermedades coronarias puede reducirse debido a una terapia hipolipemiante. Hasta 25 1987, las estrategias terapéuticas dirigidas a la reducción de lípidos se limitaban esencialmente a una dieta pobre en grasas saturadas y secuestradores de ácidos biliares (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico (niacina), fibratos y probucol. Desgraciadamente, todos estos tratamientos tienen una eficacia o tolerabilidad limitada, o ambas. Solo después de la aparición de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como lovastatina, pravastatina, simvastatina, mevastatina, atorvastatina, derivados y análogos de las mismas, los investigadores médicos fueron capaces de obtener reducciones comparativamente altas de colesterol en plasma con muy pocos efectos adversos.

La administración de estos compuestos está asociada con una reducción del grado de mortalidad asociado con la enfermedad cardíaca coronaria, y el riesgo de infarto de miocardio agudo, procedimientos de revascularización coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica.

Los efectos adversos más frecuentemente presentados son de naturaleza muscular (miopatía) y hepática 35 (incremento de enzimas hepáticas).

Los inhibidores de HMG-CoA reductasa están indicados para pacientes con dislipidemia, esencialmente con incremento de LDL-C, cuando la dieta se vuelve insuficiente para controlar el trastorno. Los pacientes con factores de riesgo adicionales, como enfermedad cardíaca coronaria o equivalentes, diabetes mellitus y factores de riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria, deben tratarse oportuna e intensivamente. En estas circunstancias, el

40 objetivo a alcanzar para la concentración sérica de LDL-C (< 100 mg/dl) requiere dosis superiores de inhibidores de HMG-CoA y/o la asociación con otros compuestos.

Esta área terapéutica ha sido objeto de investigación intensiva y se han estudiado nuevos hipolipemiantes.

La presente invención divulga nuevos compuestos para el tratamiento de la hipocolesterolemia y la aterosclerosis, un procedimiento de preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La preparación de ésteres inorgánicos a través del ataque de un ácido inorgánico a un alcohol se conoce desde hace mucho tiempo (véase, p. ej., "Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure" 4ª edición, Jerry March, Wiley Interscience 1992). A saber, esta reacción se usa para la producción industrial de detergentes y agentes limpiadores, cuando se elaboran alcoholes grasos para reaccionar con ácido sulfúrico y se convierten subsiguientemente en sales. Sin embargo, estos compuestos son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención. En el estado anterior de la técnica, no se encontró ninguna referencia a la fórmula general I, ni a procedimientos para su preparación o intentos para su síntesis y, como resultado, no se encontró referencia a posibles aplicaciones industriales. La reacción que usa como sustrato ácido d-1-glucónico o la mezcla racémica, sales o lactonas del mismo para proporcionar los monosulfatos correspondientes es nueva.

El Documento CA 2.522.793 divulga una nueva sustancia ("reticulanol") que tiene actividad inhibidora de alfaglucosidasa obtenida mediante extracción con disolvente de raíces y tallos de plantas de las familias Hippocrateacea o Celastraceae. El reticulanol tiene un anillo de tiofeno en la molécula y por lo tanto no muestra similitud estructural con los compuestos de la presente invención.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra un espectro de 1H-RMN en D2O (300 MHz) de sal cálcica de ácido 2,3,4,5-tetrahidroxi-6sulfooxihexanoico. La Figura 2 ilustra un espectro de masas promedio de sal cálcica de ácido 2,3,4,5-tetrahidroxi-6sulfooxihexanoico. Se usaron una fuente de electropulverización (ESI) con un voltaje de fuente de 4,5 kV, un voltaje del capilar de -24 V y una trampa para iones.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general I

**(Ver fórmula)**

en la que M representa hidrógeno o un catión metálico, preferiblemente un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, y n es igual a 1, 2 o 3. La presente invención comprende además compuestos de fórmula general I en sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma enriquecida en uno de los isómeros ópticos, mezclas racémicas, diastereoisómeros y solvatos de los mismos. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula general I como único ingrediente activo o en asociación con otros ingredientes activos, y a su uso para el tratamiento de hipocolesterolemia y aterosclerosis.

Podría esperarse que los ésteres de monosulfato de compuestos con funciones polialcohólicas que usan ácido sulfúrico no fueran interesantes con propósitos sintéticos, debido a la formación de mezclas que comprenden ésteres de monosulfato olefínicos, ésteres polisulfatados saturados e insaturados y productos de deshidratación de polihidroxialcoholes. Sorprendentemente, se encontró que a pesar del bajo rendimiento la reacción entre el ácido d1-glucónico, o la mezcla racémica, de su lactona, o sales del mismo, con ácido sulfúrico en ausencia o presencia de una base orgánica o un aminoácido, originaba los productos de fórmula general I, con una baja contaminación de productos de deshidratación secundarios y otros sulfatos.

40 En otro aspecto, la presente invención divulga procedimientos para la producción de compuestos de fórmula general

I. Estos procedimientos comprenden el enfriamiento de una solución acuosa de ácido d-1-glucónico, o una mezcla racémica o una lactona del mismo, al 50% en un baño de hielo y la adición lenta de ácido sulfúrico, manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. También es posible añadir una base orgánica o un aminoácido, tal como glicina, dimetilglicina, alanina, serina, cisteína, metanolamina, etanolamina, o análogos de los mismos, preferiblemente 5 dimetilglicina, a una solución acuosa de ácido d-1-glucónico, o una mezcla racémica o lactona del mismo, al 50% y agitar la mezcla hasta la disolución completa, a una temperatura entre 30-70°C. La mezcla se pone en un baño de hielo y se añade... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general I

**(Ver fórmula)**

sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en los que M 5 representa un catión metálico, preferiblemente un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, y n puede ser 1, 2 o 3 .

2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, que son la sal cálcica de ácido 2,3,4,5tetrahidroxi-6-sulfooxihexanoico así como formas de equilibrio de la misma, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma enriquecida en uno de los isómeros ópticos, mezclas racémicas, diastereoisómeros y solvatos de la misma.

10 3. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I, sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en el que el ácido d-1-glucónico, o la mezcla racémica, sales del mimo o lactonas del mismo reaccionan con ácido sulfúrico en presencia o ausencia de una base orgánica o un aminoácido.

15 4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la base orgánica o el aminoácido es glicina, dimetilglicina, alanina, serina, cistina, metanolamina, etanolamina o análogos de las mismas.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la reacción se lleva a cabo a temperaturas dentro del intervalo de 30-70°C.

20 6. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la mezcla de reacción se concentra y subsiguientemente se neutraliza mediante la adición de una suspensión acuosa de una base, tal como hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinotérreos, hasta que se alcanza un pH estable en el intervalo de 4,5-9,0.

25 7. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el producto en bruto se precipita mediante la adición de un agente de precipitación, tal como una alcohol C1-C4, como metanol, etanol, isopropanol o butanol.

8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 7, que comprende además una etapa de nanofiltración después de la reacción química de acuerdo con la reivindicación 3 para eliminar la base orgánica o el aminoácido, cuando se usan, y para concentrar la mezcla de reacción en el producto deseado.

9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 8, que comprende una purificación final mediante cromatografía líquida de alta presión.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 9, en el

35 que la fase estacionaria usada en la cromatografía líquida de alta presión es gel de sílice o una fase estacionaria de cromatografía líquida de interacción hidrófila en fase estacionaria.

11. Composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula general I, sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos y una o más sustancias de vehículo

40 farmacéuticamente aceptables.

12. Composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende compuestos de fórmula general I, sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en combinación con al menos un normolipidémico seleccionado de inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR o resinas de intercambio iónico, y una o más sustancias de vehículo farmacéuticamente aceptables.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende compuestos de fórmula general I en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un agonista de PPAR y una resina de intercambio iónico, y una o más sustancias de vehículo farmacéuticamente aceptables.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es lovastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, mevastatina o fluvastatina.

15. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en la que el agonista de PPAR es bezafibrato, ciprofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona o muraglitazar.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en la que la resina de intercambio iónico es colestipol o colestiramina.

17. Uso de los compuestos de fórmula general I, sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en la preparación de una medicina.

18. Uso, de acuerdo con la reivindicación 17, de los compuestos de fórmula general I, sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en la preparación de una medicina para el tratamiento de dislipidemias asociadas o no con otros trastornos metabólicos, tales como síndrome de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 1 o 2.

19. Uso, de acuerdo con las reivindicaciones 17-18, de los compuestos de fórmula general I, sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en combinación con al menos un normolipidémico seleccionado de inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR o resinas de intercambio iónico, en la preparación de una medicina, que está destinada al tratamiento de dislipidemias asociadas o no con otros trastornos metabólicos, tales como síndrome de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 1 o 2.

20. Uso, de acuerdo con la reivindicación 19, de los compuestos de fórmula general I, sus formas de equilibrio, incluyendo formas lactónicas, sus enantiómeros en forma pura o en una forma ópticamente enriquecida, mezclas racémicas, diastereoisómeros de los mismos y solvatos de los mismos, en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un agonista de PPAR o una resina de intercambio iónico, para la preparación de una medicina para el tratamiento de dislipidemias asociadas o no con otros trastornos metabólicos, tales como síndrome de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 1 o 2.