Una composición que comprende al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N.

meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos, para su uso en un procedimiento para inmunizar a un paciente humano contra una enfermedad provocada por Neisseria meningitidis, que comprende la etapa de administrar al paciente humano la composición, habiendo sido el paciente preinmunizado con (a) un toxoide del tétanos y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos

Vacuna de conjugados meningocócica.

Campo técnico

Esta invención se refiere a vacunas contra Neisseria meningitidis. En particular, se refiere a vacunas basadas en sacáridos capsulares conjugados de múltiples serogrupos meningocócicos.

Antecedentes de la técnica

Basándose en el polisacárido capsular del organismo se han identificado doce serogrupos de N. meningitidis (A, B, C, H, I, K, L, 29E, W135, X, Y, y Z). El grupo A es el patógeno que está implicado con más frecuencia en enfermedades epidémicas en el África subsahariana. Los serogrupos B y C son responsables de la inmensa mayoría de los casos en EEUU y en la mayoría de los países desarrollados. Los serogrupos W135 e Y son responsables del resto de casos en EEUU y en los países desarrollados.

Durante muchos años se ha conocido una vacuna tetravalente de polisacáridos capsulares de los serogrupos A, C, Y, y W135 [1, 2]. Aunque es eficaz en adolescentes y adultos induce una baja respuesta inmunológica y su protección tiene una duración corta y no puede utilizarse con niños [por ejemplo, referencia bibliográfica 3] porque los polisacáridos son antígenos independientes de células T que inducen una débil respuesta inmunológica que no puede reforzarse. Los polisacáridos de esta vacuna no están conjugados [4].

Las vacunas de conjugados contra el serogrupo C han sido aprobadas para su uso en seres humanos e incluyen Menjugate^TM [5], Meningitec^TM y NeisVac-C^TM. Se conocen mezclas de conjugados de los serogrupos A+C [6-8] y se han indicado mezclas de conjugados de los serogrupos A+C+W135+Y [9-13].

Aunque los conjugados meningocócicos son muy conocidos aún no se han introducido en los programas de inmunización pediátrica existentes, que en los países desarrollados implican, de forma típica: la vacuna de la hepatitis B en el momento del nacimiento; y, comenzando a los 2 meses, todas de difteria/tétanos/pertussis (D-T-P), conjugado de H. influenzae de tipo b (Hib), poliovirus inactivo y conjugados de pneumococos a los 2 meses.

Sin embargo, cuando se añaden vacunas de conjugados a los programas de inmunización existentes, debe solucionarse la cuestión de la supresión epitópica inducida por el vehículo (o "supresión por el vehículo", como se conoce en general), en particular la supresión que surge del cebado del vehículo. La "supresión por el vehículo" es el fenómeno mediante el cual la preinmunización de un animal con una proteína vehículo evita que posteriormente produzca una respuesta inmunológica contra un nuevo epitopo antigénico que se presente sobre ese vehículo [14].

Como se indica en la referencia bibliográfica 15, cuando varios antígenos de vacuna contienen el mismo componente proteico (que se esté utilizando como inmunógeno y/o como proteína vehículo en un conjugado), entonces existe una posible interferencia entre estos antígenos. En la referencia bibliográfica 15, la respuesta inmunológica contra un antígeno que estaba conjugado con un vehículo de toxoide del tétanos (Tt) fue suprimida por la inmunidad preexistente contre Tt.

La referencia bibliográfica 16 indica cómo una combinación de vacunas D-T-P con una vacuna de conjugado Hib fue afectada de manera adversa cuando el vehículo para ese conjugado Hib era el mismo que el antígeno del tétanos de la vacuna D-T-P. Los autores concluyeron que este fenómeno de "supresión por el vehículo", que surge de la interferencia por un vehículo proteico habitual, debería tomarse en cuenta cuando se introducen vacunas que incluyan múltiples conjugados.

Por contraste con las referencias bibliográficas 15 y 16, la referencia bibliográfica 17 indica que el cebado con el toxoide del tétanos no tenía ningún impacto negativo sobre la respuesta inmunológica contra un conjugado de Hib-Tt administrado posteriormente, pero sí se observó supresión en pacientes con anticuerpos anti-Tt adquiridos por vía materna. Sin embargo, en la referencia bibliográfica 18, se indicó un efecto de "supresión epitópica" para un conjugado peptídico basado en Tt en pacientes con anticuerpos anti-Tt existentes como resultado de una vacunación contra el tétanos.

En la referencia bibliográfica 19 se sugiere que un conjugado que tiene CRM197 (un mutante detoxificado de la toxina de la difteria) como vehículo puede ser ineficaz en niños que no hayan recibido previamente la toxina de la difteria como parte de una vacuna (por ejemplo, como parte de una vacuna D-T-P o D-T). Este trabajo se desarrolló más a fondo en la referencia bibliográfica 20, en que se observó un efecto de cebado del vehículo por una inmunización D-T que persiste en la posterior inmunización con conjugados Hib.

En la referencia bibliográfica 21, los autores descubrieron que una preinmunización con una proteína vehículo de toxoide del tétanos o de difteria reducía el aumento en los niveles de anticuerpos anti-Hib después de la posterior inmunización con el sacárido capsular de Hib conjugado con estos vehículos, siendo igualmente afectados IgG1 e IgG2. También se suprimieron las respuestas a las porciones de vehículo de los conjugados. Además, se observó una supresión no específica de epitopo más general, así como se observó que una preinmunización con un conjugado afectaba a las respuestas inmunológicas contra las porciones de vehículo y de sacárido de un segundo conjugado que se administra cuatro semanas más tarde.

El uso de diferentes proteínas vehículo en una única vacuna de conjugados pneumocócica multivalente se indica en la referencia bibliográfica 22, utilizándose múltiples vehículos para evitar la supresión por el vehículo. Los autores predicen que existe una carga máxima de proteína vehículo que puede ser tolerada en una vacuna de conjugados multivalente sin que surja una interferencia negativa. En la referencia bibliográfica 23 se indica que vacunas de conjugados pneumocócicas que incluyen proteínas vehículo mezcladas produjeron, en paralelo a la respuesta antipneumocócica, unas respuestas de refuerzo no intencionadas contra los vehículos.

En la referencia bibliográfica 24, una investigación sobre si se podrían administrar refuerzos de difteria y de tétanos con conjugados del serogrupo C meningocócicos monovalentes, se descubrió que las valoraciones contra el conjugado meningocócico fueron menores cuando el vehículo era un vehículo de toxoide del tétanos y el paciente había recibido antes una inmunización con una vacuna que contenía tétanos.

Por último, la referencia bibliográfica 25 indica que "la exposición anterior a la proteína vehículo puede potenciar o suprimir la respuesta de anticuerpos a los polisacáridos administrados en los conjugados de sacáridos-proteínas". Los conjugados utilizados en la referencia bibliográfica 25 empleaban el toxoide del tétanos o el mutante CRM 197 como proteína vehículo.

Por tanto, la situación con respecto al cebado de vehículos y/o la supresión por el vehículo es confusa, y sigue sin estar claro si cualquier conjugado concreto producirá supresión por el vehículo o se beneficiaría de una potenciación de cebado del vehículo. Las vacunas de conjugados meningocócicas no estarán en posición para integrarse o añadirse a los programas de inmunización pediátrica existentes hasta que se haya solucionado esta cuestión. Además, como los conjugados meningocócicos se administrarán como mezclas tetravalentes (es decir, cuatro conjugados diferentes), entones el potencial de supresión por el vehículo es aún mayor.

Además del problema del cebado con un vehículo que tiene un impacto negativo sobre las respuestas inmunológicas contra los conjugados de sacáridos, también puede ocurrir a la inversa, es decir, la inmunización con un conjugado puede tener un impacto negativo sobre las respuestas inmunológicas contra el vehículo [26].

El documento WO 03/094834 describe composiciones inmunogénicas que comprende (a) un antígeno de sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis, y (b) un adyuvante de quitosano. Se dice que las composiciones comprenden preferiblemente (c) uno o más antígenos diferentes y/o (d) uno o más adyuvantes diferentes. Se dice que las composiciones son particularmente adecuadas para la administración mucósica, incluyendo la administración intranasal. El documento WO 03/094834 también describe composiciones inmunogénicas para la administración mucósica que comprenden sacáridos capsulares de al menos dos de los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitidis. Se dice...

1. Una composición que comprende al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos, para su uso en un procedimiento para inmunizar a un paciente humano contra una enfermedad provocada por Neisseria meningitidis, que comprende la etapa de administrar al paciente humano la composición, habiendo sido el paciente preinmunizado con (a) un toxoide del tétanos y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos.

2. El uso de al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos, para la fabricación de un medicamento para inmunizar a un paciente humano contra una enfermedad provocada por Neisseria meningitidis, habiendo sido el paciente preinmunizado con (a) un toxoide del tétanos y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis, y (ii) un toxoide del tétanos.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende los cuatro de (a), (b), (c) y (d).

4. El uso de la reivindicación 2, en el que el uso es de los cuatro de (a), (b), (c) y (d).

5. La composición de la reivindicación 3 o el uso de la reivindicación 4, en los que los conjugados se mezclan para producir una proporción 1:1:1:1 (medida como masa del sacárido).

6. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que cada antígeno meningocócico por dosis es entre 2 y 10 µg por serogrupo (medido en términos del sacárido).

7. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el paciente ha sido preinmunizado con una vacuna que comprende un toxoide del tétanos.

8. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el paciente ha sido preinmunizado con una vacuna que comprende un conjugado Hib.

9. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el paciente ha sido preinmunizado con una vacuna que comprende al menos un conjugado pneumocócico.

10. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el paciente ha sido preinmunizado al menos seis meses antes del procedimiento o uso.

11. La composición o el uso de la reivindicación 10, en los que el paciente ha sido preinmunizado al menos 8 años antes del procedimiento o uso.

12. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la preinmunización tuvo lugar dentro del año del nacimiento del paciente.

13. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que los sacáridos en los conjugados meningocócicos (a) a (d) han sido despolimerizados de forma que son más cortos que los sacáridos capsulares nativos que se observan en meningococos.

14. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que los conjugados meningocócicos comprenden un vehículo de toxoide del tétanos y un conector de ácido adípico.

15. La composición o el uso de la reivindicación 14, que comprende no más de 60 µg de vehículo de toxoide del tétanos.

16. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la composición o el medicamento comprende además un sacárido capsular conjugado de Steptococcus pneumoniae.

17. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la composición o el medicamento comprende además un sacárido capsular conjugado de Haemophilus influenzae de tipo B.

18. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la composición o el medicamento comprende además un antígeno proteico del serogrupo B de Neisseria meningitidis.

19. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la composición o el medicamento incluye un adyuvante de hidróxido de aluminio y/o un adyuvante de fosfato de aluminio.

20. La composición o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la enfermedad provocada por Neisseria meningitidis es la meningitis meningocócica.