Utilización de un triterpeno pentacíclico para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la esclerosis múltiple.

El ácido oleanólico (ácido 3{be}-hidroxiolean-12-en-28-oico) es un ácido triterpénico pentacíclico presente en un amplio número de plantas medicinales. El objeto de la invención es la aplicación farmacológica del ácido oleanólico solo o en combinación con otras sustancias en la terapéutica o profilaxis de enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis múltiple. Los inventores han encontrado que el ácido oleanólico administrado diariamente por vía intraperitoneal reduce significativamente los síntomas neurológicos e inmuno-inflamatorios asociados a la encefalomielitis auto inmune experimental, un modelo experimental de la esclerosis múltiple, retardando el inicio y reduciendo el progreso de la enfermedad

Utilización de un triterpeno pentacíclico para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la esclerosis múltiple.

Sector de la técnica

El objeto de la invención es la aplicación farmacológica del ácido oleanólico en la terapia de enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis múltiple. La invención pone de manifiesto la capacidad de este compuesto natural presente en la cutícula de aceituna y en la hoja del olivo, así como en los aceites donde estas fracciones tienen una presencia importante (aceite de orujo de oliva), para atenuar de forma notable los signos clínicos de la encefalomielitis autoinmune experimental (en adelante EAE). Esta acción va asociada a una ganancia de peso y supervivencia de los animales de experimentación y a una disminución de la inflamación y permeabilidad cerebrovascular. Por tanto, es un objeto de esta invención proporcionar una composición farmacéutica y/o nutracéutica con aplicaciones para tratar la Esclerosis Múltiple (en adelante EM).

Estado de la técnica

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune, inflamatoria y degenerativa del sistema nervioso central (SNC): cerebro y médula espinal. Afecta principalmente a adultos jóvenes y predomina en el sexo femenino con un pico de manifestación a los 30 años de edad. Aunque es más común en mujeres, la severidad de la enfermedad es más acentuada en los portadores del sexo masculino. Clínicamente se caracteriza por la presencia de placas o lesiones de desmielinización en la sustancia blanca del SNC y como consecuencia la conducción nerviosa tiene lugar de forma anormal afectando principalmente al control muscular. Los signos y síntomas son diversos, dependiendo de la localización de las lesiones. Así, i) los síntomas motores pueden incluir impedimento del habla, debilidad, falta de coordinación, temblor y dificultad al caminar, ii) los síntomas sensoriales pueden incluir sensación de adormecimiento, hormigueos, dolor y alteraciones visuales y iii) los síntomas psicológicos pueden incluir cambios en el estado de ánimo, y depresión. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad se manifiesta durante o después de una fase precedente de recaídas y remisiones, mientras en un pequeño porcentaje de pacientes (10-15%), la evolución de la enfermedad es progresiva desde el principio. Los ataques van a conducir a un proceso continuo de desmielinización y remielinización, lo cual produce cicatrización de las fibras nerviosas y una incapacidad progresiva. Aunque la causa exacta de la enfermedad es todavía desconocida, diversos estudios han apoyado la hipótesis de una etiología viral, sin embargo ninguno de los virus estudiados se ha revelado como el agente causal buscado. Por ello las teorías actuales sugieren que la etiología de la EM puede estar relacionada con una combinación de factores de autoinmunidad, medioambientales, víricos y de predisposición genética.

El mejor modelo animal disponible para estudiar la EM es la encefalomielitis autoinmune experimental, y es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC en roedores, que comparte con la EM características clínicas, patogénicas e histopatológicas (Raine et al. Lab Invest. 1980, 43: 150-7). En este modelo la inmunización del SNC se consigue mediante la inyección de antígenos específicos (proteína básica de la mielina, proteína proteolípido de la mielina, o glicoproteína de oligodendrocito de la mielina) y adyuvantes, que inducen un ataque mediado por células T en el cerebro y en la médula espinal (Pettinelli and McFarlin, J. Immunol. 1981,127: 1420-1423). Así, en el SNC de los animales con EAE se observan infiltrados inflamatorios perivasculares y parenquimatosos constituidos principalmente por células T (CD8+ e CD4+), células B y macrófagos activados que han atravesado la barrera hemato-encefálica (BHE), debido a alteraciones en su permeabilidad. Posteriormente, se produce la activación de células residentes como la microglía y los astrocitos (Schonrock LM. et al Neuropathol Appl Neurobiol. 1998, 24: 320-30). En función de la especie y/o cepa animal y el antígeno utilizado, las lesiones inflamatorias pueden ir acompañadas o no de áreas de desmielinización. Uno de los rasgos característicos de la EAE es la progresiva pérdida de peso durante la fase clínica de la enfermedad, la cual se revierte rápidamente cuando los animales se recuperan (Ruuls et al, J. Immunology, 1996, 157:5721-5731). La recuperación está también asociada con la producción de citocinas desreguladoras, tales como la IL-10 y el TGF- (Kennedy et al., J. Immunol. 1992, 149:2496-2505).

Los tratamientos más corrientemente disponibles para la esclerosis múltiple tienen la intención de suprimir el componente inmuno-inflamatorio de la enfermedad. Actualmente, el trastorno se trata sintomáticamente con la administración en dosis altas de glucocorticoides en el momento de la aparición de los episodios agudos con síntomas neurológicos. Sin embargo, debido a los numerosos y graves efectos secundarios de los corticoides, no es posible llevar a cabo una terapia preventiva continua. Algunos pacientes reciben también inmunosupresores, aunque a menudo son deficientemente tolerables.

Queda por tanto la necesidad de identificar nuevos tratamientos para la EM que resuelvan los problemas anteriormente mencionados y que puedan tratar, minimizar o ralentizar la progresión de la enfermedad.

Así, la investigación farmacológica está enfocada en hallar novedosos agentes terapéuticos, y en los últimos años el Reino Vegetal está demostrando ser una excelente fuente de recursos para el hallazgo de esos nuevos compuestos. Incluso, se han desarrollado múltiples líneas de investigación que pretenden analizar los efectos beneficiosos de los compuestos naturales presentes en los vegetales, con el objeto de relacionar la composición de la dieta con el desarrollo/modulación de enfermedades de base inmuno/inflamatoria y poder definir posibles estrategias terapéuticas nutricionales. En este contexto, el ácido oleanólico es un triterpeno pentacíclico del grupo de los oleananos presente en plantas frecuentemente utilizadas en la medicina tradicional de diversos países. Se encuentra en forma de ácido libre o bien como aglicona de saponinas triterpenoideas (Liu J., J Ethnopharmacol 1995, 49: 57-68) y ha sido aislado de distintas especies vegetales, destacándose su presencia en Olea europaea.

Existen publicaciones desde el año 1906 (Canzoneri F., Gazz chim ital, 1906; 36:372) que reconocen al ácido oleanólico como constituyente permanente de hojas y frutos del olivo. En el olivo, se halla principalmente en hojas, frutos verdes, especialmente en la cutícula, y en las lejías residuales procedentes del aderezo de las aceitunas. Se encuentra además en aceitunas maduras, aceite de oliva virgen y aceite de orujo.

Son numerosas las publicaciones sobre las propiedades terapéuticas de los compuestos triterpénicos y en particular sobre el ácido oleanólico hay múltiples estudios que recogen sus actividades biológicas y farmacológicas. Entre ellas destacan: actividad hepatoprotectora (Liu Y et al., Toxicology Letters 1998, 95: 77-85), antiinflamatoria (Mañez S et al. Eur J Pharmacol. 1999, 334: 103-5; Marquez-Martin A et al. Cytokines. 2006), antitumoral (Martín R. et al. Cancer Res. 2007, 67: 3741-51, Juan M.E. et al. J Nutr. 2006, 136: 2553-7), anti-VIH (Zhu YM et al., Bioorg Med Chem Lett. 2001, 11: 3115-8; Kashiwada Y et al., J Nat Prod. 1998, 61: 1090-5), vasodilatadora (Rodríguez-Rodriguez R. et al. Br J Nutr. 2004, 92: 635-42), hipoglucemiante (Sato H. et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007, 362: 793-8, Yoshikawa M et al., Biofactors. 2000, 13: 231-7), antiulcerosa e hipolipemiante (Ma BL. Traditional Medicine and Pharmacology. 1986, 2: 28-29).

La presente invención está relacionada con la búsqueda de nuevos tratamientos contra la EM y describe una nueva aplicación farmacológica del ácido oleanólico como agente capaz atenuar de forma notable los signos clínicos e inmuno-inflamatorios de la encefalomielitis autoinmune experimental.

Descripción de la invención

En la presente invención se describe la utilización de un triterpeno pentacíclico, en la elaboración de medicamentos o composiciones farmacéuticas y composiciones nutracéuticas para la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la esclerosis múltiple. Forma parte de la invención la utilización de un compuesto de la invención en...

1. Utilización de un triterpeno pentacíclico en la elaboración de composiciones farmacéuticas y nutracéuticas para la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la esclerosis múltiple.

2. Utilización según la reivindicación 1 caracterizada porque el triterpeno pentacíclico pertenece al siguiente grupo: ácido oleanólico, ácido maslínico y eritrodiol.

3. Utilización según la reivindicación 1 caracterizada porque el triterpeno pentacíclico es el ácido oleanólico (ácido 3ß-hidroxiolean-12-en-28-oico).

4. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un triterpeno pentacíclico, junto con, opcionalmente, uno o más adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 caracterizada por que el triterpeno pentacíclico pertenece al siguiente grupo: ácido oleanólico, ácido ursólico y ácido betulínico.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 caracterizada porque el triterpeno pentacíclico pertenece a la familia de los oleananos, preferentemente el ácido oleanólico, ácido maslínico y eritrodiol.