UTILIZACION DE UN DERIVADO BENZOILO 3-AMINOCARBAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE UN TRASTORNO ASOCIADO A LA PRODUCCION DE LA PROSTAGLANDINA E2 (PGE2).

Utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por derivados benzoílo de 3-aminocarbazol de la fórmula (I) indicados en la Tabla 1 siguiente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/004348.

Solicitante: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE AMELIA, 70,00181 ROMA.

Inventor/es: POLENZANI, LORENZO, CAZZOLLA, NICOLA, FURLOTTI,GUIDO, ALISI,MARIA,ALESSANDRA, MANGANO,GIORGINA, COLETTA,ISABELLA, MAUGERI,CATERINA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/404 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.

Clasificación PCT:

  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P25/16 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.

Fragmento de la descripción:

Utilización de un derivado benzoílo de 3-aminocarbazol para el tratamiento de un trastorno asociado a la producción de la prostaglandina E2 (PGE2).

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de un derivado benzoílo de 3-aminocarbazol de la Tabla 1 a continuación para la producción de un producto farmacéutico que resulta útil para el tratamiento de trastornos asociados con la producción de prostaglandina E2 (PGE2) tales como, por ejemplo, procesos inflamatorios, según las reivindicaciones, dolor, fiebre, tumores, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis.

Estado de la técnica

El interés por las prostaglandinas E2 (PGE2) surge debido a su papel como biorreguladores, junto con otros prostanoides producidos por la vía metabólica del ácido araquidónico y como mediadores de la inflamación.

Como es conocido, los prostanoides son una clase de compuestos que incluyen las prostaglandinas, los tromboxanos y las prostaciclinas. Los prostanoides son mediadores lipídicos que actúan como hormonas locales en las células adyacentes al lugar de su liberación. Los prostanoides son producidos principalmente por el ácido araquidónico a través de la oxidación de enzima ciclooxigenasa activada. Las ciclooxigenasas (síntesis de prostaglandina G/H) catalizan la formación secuencial de PGG2 y PGH2 a partir del ácido araquidónico. La PGH2 se convierte después en varios prostanoides a través de enzimas específicos. Las prostaglandinas D2 (PGD2), las prostaglandinas E2 (PGE2), las prostaglandinas F2a (PGF2a), las prostaglandinas I2 (PGI2) y los tromboxanos A2 (TXA2) se forman de esta manera.

Los prostanoides no se acumulan excepto en el fluido seminal. A consecuencia de varios estímulos (inflamatorios, inmunológicos, estímulos hormonales, luz ultravioleta, agentes tumorales y también agitación mecánica) se sintetizan y se liberan al espacio extracelular, desde el que pasan al plasma, a la orina y a otros fluidos biológicos.

Los prostanoides desempeñan un papel importante en los mecanismos de defensa de las funciones orgánicas y la integridad del cuerpo. Esto se demuestra por su función citoprotectora en el tracto gastrointestinal, su regulación de la función renal y la microcirculación, su regulación de la agregación plaquetaria y en la coagulación sanguínea, su implicación en la diferenciación de células inmunes y la reparación de heridas, y en el metabolismo óseo y en la ovulación.

En particular, debe apreciarse la acción vasoprotectora de la PGI2, que es esencial para el mantenimiento del tono vascular y para la prevención de tromboembolismos y arterosclerosis a nivel endotelial y la acción antiinflamatoria y antiproliferativa de la PGD2, cuyo metabolito, el 15d-PGJ2, puede ejercer unos efectos antiinflamatorios a través de la activación de los receptores PAPR? nucleares (receptor gamma inductor de la proliferación de peroxisoma) (Inoue et al "Feedback control of cyclooxygenase-2 expression through PAPRgamma", J. Biol. Chem. 2000, 275 (36): 28028-28032).

Los prostanoides son por consiguiente biorreguladores, pero también son unos mediadores importantes de la inflamación y otras enfermedades.

En particular, las PGE2 son abundantes en los lugares de inflamación y son las responsables de varios aspectos patológicos de inflamación aguda o crónica como el edema, la formación de eritemas, dolor por inflamación, inflamación de las articulaciones y fiebre. Las PGE2 son de hecho poderosos agentes proinflamatorios y algógenos. Los anticuerpos anti-PGE2 presentan actividad antiinflamatoria y los animales que carecen de receptores para la PGE2 muestran una respuesta reducida al estímulo inflamatorio (Portanova et al, "Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation, hyperalgesia, and interleukin 6 production in vivo", J. Exp. Med. 1996, 184(3): 883; Ueno et al, "Major roles of prostanoid receptors IP and EP (3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception", Biochem. Pharmacol. 2001, 62(2): 157-160) y la ausencia de respuesta febril a estímulos pirogénicos (Ushikubi et al, "Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3", Nature 1998, 395: 281-284). Debido a su actividad inhibidora sobre las ciclooxigenasas 1 y 2 (FitzGerald y Patrono, "The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2", N. Engl. J. Med. 2001, 345(6): 433-442) los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAI) y los fármacos selectivos de la COX-2 actualmente en uso reducen los síntomas asociados con la inflamación a través de la inhibición no selectiva de la producción de eicosanoides (PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 y TXA2).

En particular, los fármacos selectivos de la COX-2 actualmente comercializados han reducido la toxicidad gastrointestinal en comparación con los fármacos convencionales antiinflamatorios no esteroides (NSAI). Sin embargo, estos fármacos selectivos de la COX-2 reducen la producción de la prostaciclina vascular (PGI2, que es producida principalmente por la COX-2), alterando el equilibrio normal entre los eicosanoides protrombóticos y los antitrombóticos a favor de los protrombóticos (TXA2, que es producida principalmente por la COX-1), y ocasionan un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares-trombóticos (S. Malhotra, MD, DM; N. Shafiq, MD; P. Pandhi, MD, Medscape General Medicine 6 (1). 2004; D. Mukherjee y E. J. Topol, Cardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003 5: 8-11-2002).

Las solicitudes de patente WO 01/07409 A1 y WO 02/096902 A1 se refieren a numerosos derivados carbazol representados mediante una extensa fórmula general que comprende el grupo base de 3-aminocarbazol sustituido en cualquier posición, incluyendo el átomo de nitrógeno, con uno o más grupos alifáticos y/o grupos o residuos orgánicos aromáticos. Según estos documentos, los derivados carbazol mencionados anteriormente pueden unirse selectivamente al receptor humano Y5 y de modular su actividad. Como consecuencia de esto, por consiguiente, estos derivados carbazol son muy probablemente útiles para el tratamiento del hambre y trastornos metabólicos como la obesidad, la bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, dependencia a la morfina y ataques epilépticos.

Sumario de la invención

En la actualidad, se ha descubierto sorprendentemente que algunos derivados benzol del 3-aminocarbazol pueden inhibir selectivamente la producción de prostaglandina E2 (PGE2).

Los compuestos útiles según la presente invención pueden reducir la producción de PGE2 y por consiguiente son activos en todos los estados patológicos en los que PGE2 actúa como mediador (por ejemplo, dolor, fiebre y respuesta inflamatoria).

Los compuestos útiles según la presente invención inhiben selectivamente la síntesis de PGE2. La inhibición selectiva de la PGE2 presenta la ventaja de inhibir un potente mediador de la inflamación, el dolor y la fiebre, manteniendo sin cambios la producción de otros prostanoides que se producen en cascada a partir de ácido araquidónico al mismo tiempo, tales como PGF2a, TXA2, PGI2 y PGD2. Todos los mecanismos para la defensa de las funciones de los órganos y para la integridad del cuerpo que son habituales de las actividades de los otros prostanoides permanecen por consiguiente inalterados.

De forma similar a otros antiinflamatorios no esteroides convencionales, los compuestos útiles según la presente invención presentan propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas y son, por consiguiente, activas en enfermedades tales como inflamación, dolor, fiebre, artritis reumatoide y artrosis. Además de todo esto, dado que los efectos de la PGE2 sobre tumores, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis son conocidos en la literatura, los compuestos útiles según la presente invención también se podrían aplicar en la prevención y el tratamiento de estas enfermedades.

Ventajosamente, los compuestos útiles según la presente invención presentan sin embargo menos efectos adversos en comparación con los NSAI y los fármacos selectivos de la COX-2 que al inhibir las ciclooxigenasas no discriminan entre los diversos...

 


Reivindicaciones:

1. Utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por derivados benzoílo de 3-aminocarbazol de la fórmula (I) indicados en la Tabla 1 siguiente.


TABLA 1

para la producción de un fármaco para el tratamiento preventivo o terapéutico de un trastorno seleccionado de entre el grupo constituido por edema, eritema, inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, artrosis, dolor, fiebre, tumores enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el tumor se selecciona de entre el grupo constituido por carcinomas y adenocarcinomas de colon-recto y de los pulmones.

3. Derivado benzoílo de 3-aminocarbazol de la fórmula (I) indicado en la Tabla 1 siguiente


TABLA 1

para la utilización en el tratamiento preventivo o terapéutico de un trastorno seleccionado de entre el grupo constituido por edema, eritema, inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, artrosis, dolor, fiebre, tumores, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis.

4. Derivado benzoílo de 3-aminocarbazol según la reivindicación 3, para su utilización en el tratamiento preventivo o terapéutico de un tumor seleccionado de entre el grupo constituido por carcinomas y adenocarcinomas de colon-recto y de pulmones.


 

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