Utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por derivados benzoílo de 3-aminocarbazol de la fórmula (I) indicados en la Tabla 1 siguiente.

Utilización de un derivado benzoílo de 3-aminocarbazol para el tratamiento de un trastorno asociado a la producción de la prostaglandina E2 (PGE2).

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de un derivado benzoílo de 3-aminocarbazol de la Tabla 1 a continuación para la producción de un producto farmacéutico que resulta útil para el tratamiento de trastornos asociados con la producción de prostaglandina E₂ (PGE₂) tales como, por ejemplo, procesos inflamatorios, según las reivindicaciones, dolor, fiebre, tumores, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis.

Estado de la técnica

El interés por las prostaglandinas E₂ (PGE₂) surge debido a su papel como biorreguladores, junto con otros prostanoides producidos por la vía metabólica del ácido araquidónico y como mediadores de la inflamación.

Como es conocido, los prostanoides son una clase de compuestos que incluyen las prostaglandinas, los tromboxanos y las prostaciclinas. Los prostanoides son mediadores lipídicos que actúan como hormonas locales en las células adyacentes al lugar de su liberación. Los prostanoides son producidos principalmente por el ácido araquidónico a través de la oxidación de enzima ciclooxigenasa activada. Las ciclooxigenasas (síntesis de prostaglandina G/H) catalizan la formación secuencial de PGG₂ y PGH₂ a partir del ácido araquidónico. La PGH₂ se convierte después en varios prostanoides a través de enzimas específicos. Las prostaglandinas D₂ (PGD₂), las prostaglandinas E₂ (PGE₂), las prostaglandinas F_2a (PGF_2a), las prostaglandinas I₂ (PGI₂) y los tromboxanos A₂ (TXA₂) se forman de esta manera.

Los prostanoides no se acumulan excepto en el fluido seminal. A consecuencia de varios estímulos (inflamatorios, inmunológicos, estímulos hormonales, luz ultravioleta, agentes tumorales y también agitación mecánica) se sintetizan y se liberan al espacio extracelular, desde el que pasan al plasma, a la orina y a otros fluidos biológicos.

Los prostanoides desempeñan un papel importante en los mecanismos de defensa de las funciones orgánicas y la integridad del cuerpo. Esto se demuestra por su función citoprotectora en el tracto gastrointestinal, su regulación de la función renal y la microcirculación, su regulación de la agregación plaquetaria y en la coagulación sanguínea, su implicación en la diferenciación de células inmunes y la reparación de heridas, y en el metabolismo óseo y en la ovulación.

En particular, debe apreciarse la acción vasoprotectora de la PGI₂, que es esencial para el mantenimiento del tono vascular y para la prevención de tromboembolismos y arterosclerosis a nivel endotelial y la acción antiinflamatoria y antiproliferativa de la PGD₂, cuyo metabolito, el 15d-PGJ₂, puede ejercer unos efectos antiinflamatorios a través de la activación de los receptores PAPR? nucleares (receptor gamma inductor de la proliferación de peroxisoma) (Inoue et al "Feedback control of cyclooxygenase-2 expression through PAPRgamma", J. Biol. Chem. 2000, 275 (36): 28028-28032).

Los prostanoides son por consiguiente biorreguladores, pero también son unos mediadores importantes de la inflamación y otras enfermedades.

En particular, las PGE₂ son abundantes en los lugares de inflamación y son las responsables de varios aspectos patológicos de inflamación aguda o crónica como el edema, la formación de eritemas, dolor por inflamación, inflamación de las articulaciones y fiebre. Las PGE₂ son de hecho poderosos agentes proinflamatorios y algógenos. Los anticuerpos anti-PGE₂ presentan actividad antiinflamatoria y los animales que carecen de receptores para la PGE₂ muestran una respuesta reducida al estímulo inflamatorio (Portanova et al, "Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation, hyperalgesia, and interleukin 6 production in vivo", J. Exp. Med. 1996, 184(3): 883; Ueno et al, "Major roles of prostanoid receptors IP and EP (3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception", Biochem. Pharmacol. 2001, 62(2): 157-160) y la ausencia de respuesta febril a estímulos pirogénicos (Ushikubi et al, "Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3", Nature 1998, 395: 281-284). Debido a su actividad inhibidora sobre las ciclooxigenasas 1 y 2 (FitzGerald y Patrono, "The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2", N. Engl. J. Med. 2001, 345(6): 433-442) los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAI) y los fármacos selectivos de la COX-2 actualmente en uso reducen los síntomas asociados con la inflamación a través de la inhibición no selectiva de la producción de eicosanoides (PGE₂, PGD₂, PGF_2a, PGI₂ y TXA₂).

En particular, los fármacos selectivos de la COX-2 actualmente comercializados han reducido la toxicidad gastrointestinal en comparación con los fármacos convencionales antiinflamatorios no esteroides (NSAI). Sin embargo, estos fármacos selectivos de la COX-2 reducen la producción de la prostaciclina vascular (PGI₂, que es producida principalmente por la COX-2), alterando el equilibrio normal entre los eicosanoides protrombóticos y los antitrombóticos a favor de los protrombóticos (TXA₂, que es producida principalmente por la COX-1), y ocasionan un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares-trombóticos (S. Malhotra, MD, DM; N. Shafiq, MD; P. Pandhi, MD, Medscape General Medicine 6 (1). 2004; D. Mukherjee y E. J. Topol, Cardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003 5: 8-11-2002).

Las solicitudes de patente WO 01/07409 A1 y WO 02/096902 A1 se refieren a numerosos derivados carbazol representados mediante una extensa fórmula general que comprende el grupo base de 3-aminocarbazol sustituido en cualquier posición, incluyendo el átomo de nitrógeno, con uno o más grupos alifáticos y/o grupos o residuos orgánicos aromáticos. Según estos documentos, los derivados carbazol mencionados anteriormente pueden unirse selectivamente al receptor humano Y5 y de modular su actividad. Como consecuencia de esto, por consiguiente, estos derivados carbazol son muy probablemente útiles para el tratamiento del hambre y trastornos metabólicos como la obesidad, la bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, dependencia a la morfina y ataques epilépticos.

Sumario de la invención

En la actualidad, se ha descubierto sorprendentemente que algunos derivados benzol del 3-aminocarbazol pueden inhibir selectivamente la producción de prostaglandina E₂ (PGE₂).

Los compuestos útiles según la presente invención pueden reducir la producción de PGE₂ y por consiguiente son activos en todos los estados patológicos en los que PGE₂ actúa como mediador (por ejemplo, dolor, fiebre y respuesta inflamatoria).

Los compuestos útiles según la presente invención inhiben selectivamente la síntesis de PGE₂. La inhibición selectiva de la PGE₂ presenta la ventaja de inhibir un potente mediador de la inflamación, el dolor y la fiebre, manteniendo sin cambios la producción de otros prostanoides que se producen en cascada a partir de ácido araquidónico al mismo tiempo, tales como PGF_2a, TXA₂, PGI₂ y PGD₂. Todos los mecanismos para la defensa de las funciones de los órganos y para la integridad del cuerpo que son habituales de las actividades de los otros prostanoides permanecen por consiguiente inalterados.

De forma similar a otros antiinflamatorios no esteroides convencionales, los compuestos útiles según la presente invención presentan propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas y son, por consiguiente, activas en enfermedades tales como inflamación, dolor, fiebre, artritis reumatoide y artrosis. Además de todo esto, dado que los efectos de la PGE₂ sobre tumores, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis son conocidos en la literatura, los compuestos útiles según la presente invención también se podrían aplicar en la prevención y el tratamiento de estas enfermedades.

Ventajosamente, los compuestos útiles según la presente invención presentan sin embargo menos efectos adversos en comparación con los NSAI y los fármacos selectivos de la COX-2 que al inhibir las ciclooxigenasas no...

1. Utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por derivados benzoílo de 3-aminocarbazol de la fórmula (I) indicados en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1

para la producción de un fármaco para el tratamiento preventivo o terapéutico de un trastorno seleccionado de entre el grupo constituido por edema, eritema, inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, artrosis, dolor, fiebre, tumores enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el tumor se selecciona de entre el grupo constituido por carcinomas y adenocarcinomas de colon-recto y de los pulmones.

3. Derivado benzoílo de 3-aminocarbazol de la fórmula (I) indicado en la Tabla 1 siguiente

TABLA 1

para la utilización en el tratamiento preventivo o terapéutico de un trastorno seleccionado de entre el grupo constituido por edema, eritema, inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, artrosis, dolor, fiebre, tumores, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis.

4. Derivado benzoílo de 3-aminocarbazol según la reivindicación 3, para su utilización en el tratamiento preventivo o terapéutico de un tumor seleccionado de entre el grupo constituido por carcinomas y adenocarcinomas de colon-recto y de pulmones.