UTILIZACION DE UN COMPUESTO ANTI-ATEROTROMBOTICO PARA LA OBTENCION DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AL TRATAMIENTO DE PROBLEMAS CEREBRO-VASCULARES.

Ácido 3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en forma de sal sódica farmacéuticamente aceptable para su utilización como medicamento antiinflamatorio en la reducción de eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico cerebral

Utilización de un compuesto anti-aterotrombótico para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de problemas cerebro-vasculares.

La presente invención se refiere a la utilización de un antagonista específico de los receptores tromboxano-prostaglandinas (TP) para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos vasculares en pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico cerebral (AIC) o de ataque isquémico transitorio (AIT) para la reducción de eventos cerebrovasculares.

El tromboxano A₂ (TXA₂) es un metabolito inestable del ácido araquidónico que está involucrado en la patogénesis de numerosas enfermedades cardiovasculares.

El TXA₂ y otro metabolitos del ácido araquidónico tales como endoperóxidos (PGG₂-PGH₂), HETE e isoprostanos son ligandos de los receptores comúnmente denominados receptores TP (tromboxano-prostaglandinas-endoperóxidos). Sus enlaces a los receptores TP ocasionan efectos deletéreos: activación y agregación plaquetaria, disfunción endotelial, vasoconstricción y proliferación celular.

La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica, produciendo el agente de agresión, que es el colesterol LDL, la reacción inflamatoria acumulándose bajo el endotelio en su forma oxidada. La inflamación interviene en varios niveles del proceso ateromatoso: 1) activación del endotelio y reclutamiento monolinfocitario; 2) producción local y sistémica de citoquinas proinflamatorias; 3) producción de proteasas de la matriz extracelular (metaloproteasas) que ocasionan la degradación de las proteínas de la capa fibrosa y la desestabilización de la placa; 4) inducción de la apoptosis de las células de la placa y formación de un núcleo lipídico procoagulante.

La placa ateromatosa así formada puede romperse como consecuencia de estímulos de inflamación local y de estrés oxidativo, iniciando la agregación plaquetaria en la superficie, que acaba en oclusión. La ocurrencia de la trombosis en placa se denomina "aterotrombosis". La ruptura complica principalmente (pero no exclusivamente) las placas que presentan un gran núcleo lipídico que ocupa más del 40% del volumen total de la placa, y una capa fibrosa fina rica en macrófagos y pobre en células musculares lisas. Es el resultado del desequilibrio entre las tensiones hemodinámicas a las que está sometida la capa fibrosa y la solidez intrínseca que determina su resistencia a la fractura.

En las nuevas estrategias terapéuticas de la ateroesclerosis, parece importante dirigirse a la inflamación en la placa. La estabilización de la placa ateromatosa necesita la reducción de su componente inflamatorio a favor del componente fibroso.

Recientemente se han llevado a cabo numerosos trabajos de investigación con el fin de prevenir los fenómenos ligados a la producción excesiva de tromboxano A₂ en los sistemas cardiovascular y neurovascular. Entre estos antagonistas, los descritos en la patente EP 648 741 han demostrado ser antagonistas potentes y selectivos de los receptores TP, activos por vía oral y con larga duración de acción. El documento WO 2005/032533 describe una asociación de un agente antiaterotrombótico y un agente antiagregante plaquetario.

Más en particular, el ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico de fórmula (I):

en forma racémica o de isómero ópticamente puro, así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, es un antagonista específico de los receptores TP que ha demostrado tener un potente efecto antiaterotrombótico.

El compuesto de fórmula (I) actúa bloqueando la agregación plaquetaria inducida por el tromboxano A₂ y los demás ligandos de los receptores TP, cualquiera que sea su origen, plaquetario o extraplaquetario. Actúa además inhibiendo la vasoconstricción inducida por el tromboxano A₂ y oponiéndose a la disfunción endotelial, a la proliferación, así como a la inflamación de la pared vascular.

Por tanto, el compuesto de fórmula (I) presenta propiedades como: antiagregante plaquetario y antitrombótico, antiinflamatorio, antiproliferativo y anti-vasoconstrictor.

Su efecto benéfico en la ateroesclerosis puede traducirse por la inhibición de la infiltración monocitaria/macrofágica en la placa, probablemente a través de la inhibición de la expresión de las moléculas de adhesión vascular. Debido a que estas células inflamatorias condicionan la estabilidad de la placa, la reducción del reclutamiento monocitario en la pared vascular puede, a largo plazo, estabilizar la placa. Además, el efecto antitrombótico del compuesto puede reducir la inflamación vascular y la activación endotelial determinadas por la adherencia de las plaquetas al endotelio, así como por la interacción de naturaleza inflamatoria, procoagulante y prooxidante entre plaquetas, endotelio, células musculares lisas y monocitos.

El ácido 3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico, así como sus sales y sus isómeros ópticos, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 648 741.

El solicitante ha descubierto ahora que, de manera sorprendente, el compuesto de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) y en forma de sal sódica posee propiedades interesantes que permiten utilizarlo como medicamento antiinflamatorio en la reducción de los eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente de AIC o de AIT.

Sorprendentemente, el compuesto de fórmula (I) de configuración (R) en forma de sal sódica no se comporta como los demás antiagregantes plaquetarios: en efecto, a baja dosis, la aspirina no tiene efecto antiateroescleroso o antiaterogénico directo. No inhibe la formación de la neoíntima y la acumulación de células inflamatorias en la pared vascular. Los efectos vasculares del clopidogrel no se reivindican tampoco en el ser humano. Los receptores P2Y12, dianas del clopidogrel, no están presentes en las células endoteliales.

Sorprendentemente, hemos podido evidenciar estas propiedades de protección secundaria del compuesto de fórmula (I) en un modelo animal: la rata SHR-SP con dieta hipersódica. De manera sorprendente, estas propiedades parecen estar ligadas a una disminución del estrés oxidativo por el compuesto. La importancia del estrés oxidativo en la patología cerebral se ha evidenciado en varias publicaciones (Margaill I, Plotkine M, Lerouet D, Free Radical Biology & Medicine, 2005, 39, 429-443; Crack PJ, Taylor JM, Free Radical Biology & Medicine, 2005, 38, 1433-1444). Por tanto, el descubrimiento del impacto del compuesto de fórmula (I) sobre el estrés oxidativo en el marco de la patología vascular cerebral sugiere su posible utilización en un estudio tal como el que se describe en la presente invención.

Las ratas SHR-SP representan un modelo experimental bien caracterizado de hipertensión esencial. Estas ratas desarrollan una hipertensión espontánea severa que conduce rápidamente a la formación de lesiones cerebrales. Son muy sensibles a un régimen enriquecido en sal, lo que induce el desarrollo de nefroesclerosis malignas (Griffin KA, Churchill PC, Picken, Webb RC, Kurtz TW, Bidani AK, Am. J. Hypertens., 2001, 14(4 Pt 1):311-20), conduce a un aumento de la presión arterial y del estrés oxidativo (Park JB, Touyz RM, Chen X, Schiffrin EL, Am. J. Hypertens., 2002, 15(1 Pt 1): 78-84; Manning RD, Meng S, Tien N, Acta Physiol. Scand., 2003, 179:243-250) y agrava las lesiones vasculares y la hipertrofia cardiaca (Kyselovic J, Morel N, Wibo M, Godfraind T, J. Hypertens, 1998, 16(10): 1515-22). Además, las ratas SHR-SP constituyen el único modelo animal que desarrolla espontáneamente ataques cerebrovasculares complejos (Volpe M, Russo R, Veccione C, Savoia C, Piras O, Gigante B, Lindpaintner K, Rubattu S, J. Hipertens., 1998, 16:S31-S35; Guerrini U, Sironi L, Tremoli E, Cimino M, Pollo B, Calvio AM, Paoletti R, Asdente M, Stroke, 2002, 33(3): 825-30). El análisis cerebral de ratas SHR-SP mediante espectroscopía ESR (electron spin resonance) descubre un nivel elevado de estrés oxidativo en comparación con ratas normotendus WKY (Miyazaki H, Shoji H, Lee MC, Redox Rep., 2002, 260-2657). Se ha sugerido que este aumento del estrés oxidativo...

1. Ácido 3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en forma de sal sódica farmacéuticamente aceptable para su utilización como medicamento antiinflamatorio en la reducción de eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico cerebral.

2. Ácido 3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en forma de sal sódica farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, para su utilización como medicamento antiinflamatorio en la reducción de eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico cerebral.

3. Composición farmacéutica que comprende ácido 3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en forma de una sal sódica farmacéuticamente aceptable para su utilización como medicamento antiinflamatorio en la reducción de eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico cerebral.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad de sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula (I) se sitúa entre 5 y 100 mg.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 ó 4 para la utilización de la sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula (I) a una dosis diaria de 30 mg por día.