Utilización de ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) representado por la estructura siguiente:

Utilización de SAHA para el tratamiento del mesotelioma.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la utilización en métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo el mesotelioma. Más específicamente, la presente invención se refiere a la utilización de composiciones farmacéuticas que comprenden ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del mesotelioma. Las formulaciones orales de las composiciones farmacéuticas presentan perfiles farmacocinéticos favorables, tales como una elevada biodisponibilidad e inesperadamente dan lugar a niveles sanguíneos elevados de los compuestos activos durante un periodo prolongado de tiempo.

Antecedentes de la invención

En la totalidad de la presente solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones mediante números arábigos dentro de paréntesis. Las citaciones completas de estas publicaciones pueden encontrarse al final de la memoria, inmediatamente antes de las reivindicaciones.

El cáncer es un trastorno en el que una población de células ha dejado de responder, en grados diversos, a los mecanismos de control que normalmente gobiernan la proliferación y la diferenciación.

El mesotelioma es una forma rara de cáncer en la que se encuentran células malignas (cancerosas) en el mesotelio, un saco protector que cubre la mayor parte de los órganos internos del cuerpo. El mesotelio es una membrana que cubre y protege la mayoría de los órganos internos del cuerpo. Está compuesto de dos capas de células: una capa inmediatamente circundante del órgano; la otra forma un saco que lo circunda. El mesotelio produce un líquido lubricante que se libera entre dichas capas, permitiendo que los órganos móviles (tales como el corazón pulsante y los pulmones en expansión y contracción) se deslicen fácilmente contra las estructuras contiguas.

El mesotelio presenta diferentes nombres, dependiendo de su localización en el cuerpo. El peritoneo es el tejido mesotelial que cubre la mayoría de los órganos en la cavidad abdominal. La pleura es la membrana que circunda los pulmones y reviste la pared de la cavidad torácica. El pericardio cubre y protege el corazón. El tejido mesotelial que circunda los órganos reproductores internos en el varón se denomina túnica vaginal testicular. La túnica serosa uterina cubre los órganos reproductivos internos en la mujer. La mayoría de casos de mesotelioma se inician en la pleura o en el peritoneo. Los tumores malignos que aparecen en el mesotelio pleural se encuentran fuertemente relacionados con la exposición a amianto.

Aunque las tasas de incidencia informadas se han incrementado en los últimos 20 años, el mesotelioma sigue siendo un cáncer relativamente raro. Se diagnostican aproximadamente 2.000 casos nuevos de mesotelioma en los Estados Unidos cada año. El mesotelioma aparece con más frecuencia en hombres que en mujeres y el riesgo se incrementa con la edad, aunque esta enfermedad puede aparecer tanto en hombres como en mujeres a cualquier edad.

La falta de aliento y el dolor torácico debido a la acumulación de líquido en la pleura con frecuencia son síntomas de mesotelioma pleural. Entre los síntomas del mesotelioma peritoneal se incluyen la pérdida de peso y el dolor e hinchazón abdominales debido a una acumulación de líquidos en el abdomen. Entre otros síntomas del mesotelioma peritoneal pueden incluirse la obstrucción intestinal, anormalidades de la coagulación sanguínea, anemia y fiebre. En el caso de que el cáncer se haya extendido más allá del mesotelio a otras partes del cuerpo, entre los síntomas pueden incluirse dolor, dificultad para deglutir o hinchazón del cuello o la cara.

El pronóstico del mesotelioma es grave, con una mala respuesta a la cirugía radical, la quimioterapia actual, la terapia de radiación y la terapia de combinación. La extensión microscópica de las células cancerosas hacia el interior de la pared torácica y el diafragma es común aunque esta extensión no pueda detectarse mediante ensayos rutinarios.

Durante muchos años han existido dos estrategias principales para el tratamiento quimioterapéutico del cáncer: 1) el bloqueo de la proliferación de células tumorales dependiente de hormonas mediante la interferencia con la producción o acción periférica de hormonas sexuales, y 2) la eliminación de las células cancerosas directamente mediante la exposición de las mismas a sustancias citotóxicas, que dañan las poblaciones celulares tanto neoplásicas como normales.

A pesar de los muchos avances en el campo de la oncología, la mayoría de los tumores sólidos siguen siendo incurables en los estadios avanzados. En muchos casos se utiliza la terapia citotóxica, sin embargo, con frecuencia provoca una morbilidad significativa en el paciente sin ningún beneficio clínico significativo. Resultan necesarios agentes menos tóxicos y más específicos para tratar y controlar las malignidades avanzadas.

Un enfoque alternativo a la quimioterapia del cáncer es la inducción de la diferenciación terminal de las células neoplásicas (1). En modelos de cultivo celular, se ha informado de diferenciación mediante la exposición de las células a una diversidad de estímulos, incluyendo: AMP cíclico y ácido retinoico (2, 3), aclarubicina y otras antraciclinas (4).

Existen abundante evidencia de que la transformación neoplásica no destruye necesariamente el potencial de las células cancerosas de diferenciarse (1, 5, 6). Existen muchos ejemplos de células tumorales que no responden a los reguladores normales de la proliferación y aparentemente se encuentran bloqueados en la expresión de su programa de diferenciación, y sin embargo puede inducirse a que se diferencien y cesen la replicación. Una diversidad de agentes, incluyendo algunos compuestos polares relativamente simples (5, 7-9), derivados de la vitamina D y el ácido retinoico (10-12), hormonas esteroides (13), factores de crecimiento (6, 14), proteasas (15, 16), promotores tumorales (17, 18) e inhibidores de la síntesis de ADN o de ARN (4, 19-24) pueden inducir que diversas líneas celulares transformadas y explantes tumorales humanos primarios expresen características más diferenciadas.

Los primeros estudios identificaron una serie de compuestos polares que eran inductores eficaces de la diferenciación en varias líneas celulares transformadas (8, 9). De éstas, el inductor más eficaz era el compuesto híbrido polar/apolar N,N'-hexametilén bisacetamida (HMBA) (9). La utilización de este compuesto polar/apolar para inducir que células de eritroleucemia murina (MELC) experimenten diferenciación eritroide con supresión de la oncogenicidad ha demostrado ser un modelo útil para el estudio de la diferenciación mediada por inductor de células transformadas (5, 7-9). La diferenciación eritroide terminal de MELC inducida por HMBA es un proceso multietapa. Tras la adición de HMBA a MELC (745A-DS19) en cultivo, se produce un periodo latente de 10 a 12 horas antes de que pueda detectarse la determinación de la diferenciación terminal. Se define la determinación como la capacidad de las células de expresar diferenciación terminal a pesar de la retirada del inductor (25). Tras la exposición continua a HMBA se produce un reclutamiento progresivo de las células a la diferenciación. Los presentes inventores han informado de que las líneas celulares MELC que se han convertido en resistentes a niveles relativamente reducidos de vincristina se sensibilizan marcadamente frente a la acción inductora del HMBA y puede inducirse su diferenciación con un periodo latente pequeño o sin él (26).

El HMBA es capaz de inducir cambios fenotípicos consistentes con la diferenciación en una amplia diversidad de líneas celulares (5). Las características del efecto inducido farmacológicamente se han estudiado más extensivamente en el sistema celular de la eritroleucemia murina (MELC) (5, 25, 27, 28). La inducción de MELC a diferenciarse depende tanto del tiempo como de la concentración. La concentración mínima necesaria para demostrar un efecto in vitro en la mayoría de cepas es de entre 2 y 3 mM; la duración mínima de la exposición continua generalmente necesaria para inducir la diferenciación en una parte sustancial (>20%) de la población sin exposición continua a un fármaco es aproximadamente 36 horas.

La diana principal de la acción de la HMBA es desconocida. Existe evidencia de que la proteína quinasa C se encuentra implicada en la ruta de la diferenciación mediada por inductor (29). Los...

1. Utilización de ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) representado por la estructura siguiente:

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento oral para la administración en un sujeto destinado al tratamiento del mesotelioma.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho medicamento es para la administración dos veces al día a una dosis de 300 mg intermitentemente.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que dicho medicamento es para la administración tres a cinco días a la semana.

4. Utilización según la reivindicación 2, en la que dicho medicamento es para la administración tres días a la semana.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que SAHA es el ingrediente activo en dicho medicamento.