UTILIZACION DE LA HORMONA PARATIROIDEA HUMANA.

Utilización de la hormona paratiroidea humana (1-84) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis,

en la que dicha hormona paratiroidea debe administrarse como una inyección subcutánea diariamente a una dosis de desde 50 µg a 100 µg durante un año, en la que la PTH (1-84) es el único compuesto terapéuticamente activo administrado y en la que dicha hormona paratiroidea humana debe administrarse a una mujer posmenopáusica

Utilización de la hormona paratiroidea humana.

Antecedentes de la técnica

Formación y resorción ósea

En el individuo adulto (varones y mujeres) el hueso está sometido constantemente a remodelación. Este es un proceso en el que la resorción ósea está estrechamente relacionada con la formación de hueso por la acción concertada de las células con actividad sobre el hueso, es decir, los osteoblastos, que forman hueso, y los osteoclastos, que resorben hueso. Conjuntamente, estas células forman lo que se denomina una unidad multicelular basal (metabólica) o BMU. El proceso de remodelación se inicia con la activación de las células de revestimiento (las células que recubren el hueso no mineralizado). Estas células resorben el hueso no mineralizado y a continuación se retraen y dejan espacio a los osteoclastos que resorben el hueso antiguo mineralizado y crean el ambiente que atrae a los osteoblastos a dicho sitio. Posteriormente, los osteoblastos depositan la matriz orgánica que ulteriormente se mineraliza formándose hueso nuevo. La masa ósea resultante está, por lo tanto, determinada por el equilibrio entre la resorción por los osteoclastos y la formación por los osteoblastos.

En consecuencia, existe una estrecha interrelación entre las acciones de los dos tipos celulares, denominada "acoplamiento", en la que la resorción ósea siempre precede a la formación ósea. El fenómeno de acoplamiento significa que aunque la intención es producir un balance positivo por ciclo, es necesario comenzar con la resorción. Típicamente, un ciclo de BMU tarda de 3 a 6 meses en completarse.

También son importantes la velocidad con que son activadas las unidades metabólicas basales (multicelulares) y la frecuencia de activación. Una alta frecuencia de activación incrementa la velocidad de la pérdida ósea si existe un balance negativo por ciclo de remodelación. Cuando aumenta la frecuencia de activación también aumentan el espacio ocupado por la remodelación, el espacio de remodelación. Esto tiene como consecuencia la disminución de la masa ósea ya que, como parte del proceso de remodelación, está sometida a resorción una mayor proporción de hueso.

La mencionada secuencia de acontecimientos es bien conocida y constituye la base del conocimiento de las enfermedades metabólicas del hueso y de las posibles formas de tratamiento.

La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una disminución de la cantidad de tejido óseo, generalmente de composición normal, con reducción de su resistencia debido a la combinación de menor masa ósea y de alteración arquitectural y, por lo tanto, da lugar a incremento del riesgo de fracturas. En términos de remodelación, la osteoporosis es el resultado de un balance óseo negativo por ciclo de remodelación, es decir, se forma menos hueso del que se resorbe. En una pequeña proporción de pacientes es posible determinar una enfermedad específica como responsable de la pérdida de hueso (por ejemplo, cuando existe una malabsorción de calcio e hipersecreción de hormonas corticosteroideas) pero en la mayoría de los pacientes no se identifica ninguna de estas alteraciones. Dichos casos se califican como osteoporosis "primaria". El hueso se pierde con el incremento de la edad, en ambos sexos, pero en las mujeres generalmente existe un incremento de la pérdida ósea durante los primeros años siguientes a la menopausia (de ahí el término de osteoporosis "posmenopáusica").

Inhibidores de la resorción ósea

Para la prevención y tratamiento de la pérdida ósea y de la osteoporosis se han utilizado diversos agentes, por ejemplo, el estrógeno, la vitamina D y los bisfosfonatos como el alendronato (ver una revisión en Osteoporosis (Marcus, R., Feldman, D. y Kelsey. F., Eds. Academic Press, San Diego, 1996). Dichos agentes actúan principalmente inhibiendo la resorción ósea. Al reducir la cuantía de la resorción en cada ciclo de remodelación, manteniendo intacta la formación, es posible reducir el balance óseo negativo y retrasar la pérdida de hueso. Al mismo tiempo reducen la frecuencia de activación y, como el espacio de remodelación está reducido, sólo existe un limitado incremento de la masa ósea.

La mayoría de los estudios con bisfosfonatos indican que estos agentes incrementan la densidad mineral ósea de la columna lumbar en el 1 al 5% de los pacientes tratados activamente, dependiendo de la dosis y del tipo de bisfosfonato, durante el primer año de tratamiento, en comparación con los pacientes del grupo control tratados con placebo. Para asegurar la adecuada ingesta de calcio, generalmente se administra suplementos de calcio tanto a los pacientes como al grupo control.

Los agentes antirresorción pueden retrasar la pérdida de hueso pero, por definición, no incrementan la masa ósea en cada unidad de remodelación. Muchos pacientes con fracturas tienen una grave pérdida ósea cuando buscan atención médica. La inhibición de la resorción ósea puede no ser suficiente para prevenir la recurrencia de las fracturas. Por lo tanto, es urgente desarrollar tratamientos que puedan incrementar la masa ósea, es decir, desarrollar agentes anabólicos.

Hormona paratiroidea

La hormona paratiroidea (PTH) es un polipéptido de 84 aminoácidos segregada por las glándulas paratiroideas. La PTH tiene un importante papel fisiológico en el mantenimiento del calcio sérico en un estrecho rango. Además, cuando se administra de forma intermitente, tiene propiedades anabólicas. Esto ha sido bien documentado en algunos en animales y en estudios clínicos abiertos revisados recientemente por Dempster, D. W. et al. (Endocrine Reviews 1993, vol. 14, 690-709). La PTH tiene multitud de efectos sobre el hueso. Parte de su efecto lo ejerce en el ciclo de remodelación. La PTH produce incremento de la frecuencia de activación y un balance positivo por ciclo.

La PTH humana puede ser obtenida por síntesis de péptidos o mediante producción por levaduras, bacterias o células de mamíferos genéticamente modificados. La PTH humana sintética es comercializada por Bachem Inc., Bubendorf, Suiza. La producción de hormona paratiroidea humana recombinante se da a conocer, por ejemplo, en el documento EP-B-0383751.

Administrada aisladamente al paciente con osteoporosis, la PTH estimula la formación de hueso dentro de cada ciclo de remodelación y da lugar a un balance positivo en cada ciclo. Al mismo tiempo, aumenta considerablemente el número de unidades de remodelación, es decir aumenta la frecuencia de activación. Estos dos mecanismos actúan en diferentes direcciones sobre la masa ósea.

Se ha calculado que durante el tratamiento con PTH se duplica la frecuencia de activación. Aunque esto significa que aumenta el espacio de remodelación, la masa ósea (o densidad ósea) aumenta en el hueso trabecular. Así, la densidad mineral ósea aumenta del 5 al 10% por año en la columna lumbar y no se altera en gran medida en el cuello femoral que contiene una mayor cantidad de hueso cortical. Estos dos lugares son las localizaciones más frecuentes, y de mayor importancia clínica, de las fracturas en la población tanto masculina como femenina.

Los métodos actualmente conocidos para el tratamiento de la osteoporosis utilizan la inhibición de la resorción ósea en el ciclo BMU pero tienen los inconvenientes de que su acción es de comienzo lento y limitado y de que sólo producen incrementos moderados de la densidad mineral ósea (masa ósea) y, por lo tanto, pueden resultar insuficientes para el tratamiento de los pacientes con osteoporosis en un estadio en el que exista un alto riesgo de recurrencia de las fracturas. Además, no se ha podido demostrar que los métodos actuales puedan mejorar la alterada arquitectura que es la característica distintiva de la osteoporosis avanzada.

Un método de tratamiento de los trastornos del metabolismo del hueso, utilizando el orden de acontecimientos del ciclo BMU y que comprende la administración de un bisfosfonato con actividad sobre el hueso y, secuencialmente, de hormona paratiroidea, se da a conocer en el documento WO 96/07417 (The Procter & Gamble Company). En este método, el bisfosfonato con actividad sobre el hueso se administra durante un periodo superior a 6 meses, aproximadamente, en diversos regímenes de dosificación, pero siempre antes de la PTH.

Hodsman, A., et al. (J. Bone and Mineral Research, Vol. 10, Supl. 1, resumen nº P288, p. S200, 1995) expone un ensayo clínico sobre el tratamiento con PTH durante 28 días, con o sin calcitonina secuencial durante 42 días, repitiéndose este ciclo...

1. Utilización de la hormona paratiroidea humana (1-84) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis, en la que dicha hormona paratiroidea debe administrarse como una inyección subcutánea diariamente a una dosis de desde 50 µg a 100 µg durante un año, en la que la PTH (1-84) es el único compuesto terapéuticamente activo administrado y en la que dicha hormona paratiroidea humana debe administrarse a una mujer posmenopáusica.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha hormona paratiroidea humana debe administrarse a una dosis de 100 µg.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la densidad mineral ósea de la columna lumbar debe aumentarse aproximadamente 8%.

4. Hormona paratiroidea humana (1-84) para su utilización en un procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis, en la que dicha hormona paratiroidea debe administrarse como una inyección subcutánea diariamente a una dosis de desde 50 µg a 100 µg durante un año, en la que la PTH (1-84) es el único compuesto terapéuticamente activo administrado y en la que dicha hormona paratiroidea humana debe administrarse a una mujer posmenopáusica.

5. Hormona paratiroidea humana (1-84) según la reivindicación 4, en la que dicha hormona paratiroidea humana debe administrarse a una dosis de 100 µg.

6. Hormona paratiroidea humana (1-84) según la reivindicación 4, en la que la densidad mineral ósea de la columna lumbar debe aumentarse aproximadamente 8%.