USO DE URIDINA EN COMBINACION CON COLINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA MEMORIA.

El uso de (a) uridina o una fuente de uridina y (b) un compuesto adicional en la fabricación de una composición para tratar un trastorno de la memoria,

donde tal compuesto adicional es la colina, un precursor de la colina, una sal de la colina o una mezcla de las mismas

Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos de la memoria.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al uso de (a) uridina o una fuente de uridina con (b) un compuesto adicional en la fabricación de una composición para tratar un trastorno de la memoria, donde dicho compuesto adicional es colina, un precursor de la colina, una sal de colina o una mezcla de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que compuestos a partir de dichos compuestos (a) y (b) para utilizarlos en el tratamiento de un trastorno de la memoria.

Esta invención surge a raíz del inesperado descubrimiento de que el incremento en los niveles de uridina tras administrar uridina o una fuente de uridina a ciertos animales que incluyen pacientes humanos, conduce a mayores niveles de citidina en un cuerpo humano y en particular en el cerebro humano. Por lo tanto, el administrar uridina o precursores de uridina a pacientes humanos que requieren citidina puede ser tan beneficioso como la administración de citidina o precursores de citidina. Sin embargo, el beneficio potencial de administrar uridina o una fuente de uridina es abrumadoramente mayor que el beneficio de administrar citidina. Esto es debido a que la citidina, a diferencia de la uridina, o no puede cruzar o cruza con mucha menor eficiencia que la uridina la barrera sangre-cerebro (Cornford et al., Independent blood-brain barrier transport systems for nucleic acid precursors. Biochim. Biophys. Acta 349:211-219,1975).

De acuerdo a los conocimientos relacionados con el metabolismo de los compuestos de pirimidina, en la técnica se tienen conocimientos de enzimas, tales como la citidina deaminasa (EC 3.5.4.5), que convierten la citidina en uridina. La citidina deaminasa se encuentra presente en algunos procariontes y eucariontes, incluso los seres humanos, los primates y algunos roedores aunque algunas especies no cuentan con esta enzima. Sin embargo, de acuerdo a la lista de EC (clasificación de enzimas) no se conocen ejemplos de enzimas parecidas a las aminasas que sean capaces de la acción opuesta, o sea, convertir la uridina en citidina.

El estado de la técnica referente al proceso de la conversión de uridina a citidina también es limitado. Pareciera que existe una sola publicación, la cual cita dos referencias previas, en la cual se sugiere que una fracción soluble del hígado de ratas y posiblemente del cerebro podrían catalizar in vitro y in vivo la conversión del nucleótido uridina en el nucleótido citidina (Dawson. Enzymic conversion of uridine nucleotide to cytidine precursor by rat brain. J. Neurochem, 15:31-34, 1968). Aun cuando este informe implicó la posibilidad de tal reacción enzimática en ratas, la actividad de la enzima no pareciera ser lo suficientemente potente. En comparación con la dosis inicial administrada de uridina (considerada como 100%) los niveles más altos de citidina recién convertida in vivo fueron de 12,4% en el hígado y 9% en el cerebro. Las tasas de conversión in vitro fueron de 5,4% en el hígado y de 8,05% en el cerebro. O sea, los máximos niveles observados estuvieron en el rango de 5,4-12,4%. Desde un punto de vista estadístico todas estas cifras están dentro del rango de dispersión típico en un contador gamma (15%) y un experto puede desecharlos como insignificantes o irreproducibles. Más aún, Dawson mismo indica que no le fue posible recuperar un nucleótido con las características espectrofotométricas de la citidina y admite que sus conclusiones se basaban en conjeturas probabilísticas. Por lo tanto, el supuesto fenómeno observado por Dawson podría haber sido debido a una mala interpretación de algún artefacto experimental y se sabe que la citidina medida experimentalmente puede confundirse fácilmente con la tirosina, la cual es un compuesto aminoácido sin relación alguna con la primera (ver Fig. 1).

Por lo tanto, incluso si pudiera existir una enzima que catalizase la conversión de uridina en citidina en ratas, su actividad no es lo suficientemente potente para incrementar los niveles de citidina a un nivel que pueda medirse y comprobarse más allá de toda duda. Por lo tanto, estos niveles podrían no ser suficientes para justificar su explotación práctica en aplicaciones clínicas. En efecto, en ningún punto en la publicación de Dawson existe alguna sugerencia o intento de hacer una sugerencia respecto a que el proceso de conversión de la uridina en citidina podría ser de utilidad para alguna modalidad médica. Además, como es el caso con muchas otras enzimas y vías metabólicas, esta enzima en particular podría estar presente en ratas pero no en los seres humanos. Un experto en la materia sabe que un descubrimiento de un proceso biológico en una especie de animales, por ejemplo, en ratas, no necesariamente significa que un proceso similar esté presente en otro animal, como, por ejemplo, el hombre. Basado en esto, un experto en la materia no estará lo suficientemente motivado en explotar este fenómeno para ningún propósito útil que no sea el de una herramienta experimental para estudiar el metabolismo enzimático en ratas. En consecuencia, el estado de la técnica no menciona nada en cuanto al uso del proceso de la conversión de la uridina en citidina para cualquier aplicación significativa.

La uridina es un nucleósido de pirimidina y es esencial para la síntesis de los ácidos ribonucleicos y los glicógenos tisulares como la glucosa UDP y la glucosa UTP. Los usos médicos de la uridina por sí sola están limitados al tratamiento de trastornos genéticos relacionados con las deficiencias en la síntesis de pirimidina tales como la aciduria orótica (Becroft DM, et at, Hereditary orotic aciduria: long-term therapy with uridine and a trial of uracil J Pediatr. 1969 Nov; 75(5): 885-891). Se conocen otros usos menos comunes de la uridina por sí sola tales como para el tratamiento de convulsiones y epilepsia (Roberts CA, et al., Uridine anticonvulsant effects: selective control of nucleoside incorporation in experimental epilepsy. Epilepsia. 1974 Dec; 15(4): 479-500). Más comúnmente, la uridina se utiliza en combinación con la citidina (Monticone GF, et al., On the therapeutic use of the nucleosides, cytidine and uridine, in some neurological diseases, Minerva Med. 1966 Dec 19; 57(101): 4348-4352). El uso de esta combinación dual en particular va desde enfermedades hepáticas y renales hasta un número de enfermedades neurológicas y cerebrovasculares, pero tales usos son irrelevantes para la presente invención dirigida al uso de uridina sin el uso concomitante con citidina.

La patente de los EE.UU. No. 4.960.759, otorgada a De Luca et al., el 2 de octubre de 1990, enseña el uso farmacológico de la uridina en el tratamiento de trastornos nerviosos tales como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. De Luca et al. demuestran que el beneficio de la uridina se debe al incremento en los niveles de colecistoquinina en el cerebro, lo cual a su vez mejora el funcionamiento de la dopamina y da como resultado un beneficio terapéutico. Dicho beneficio se describe como una reducción en los síntomas de la enfermedad de Parkinson, los cuales son los temblores y la rigidez. Dado que la realización preferida de la presente invención es el tratamiento de los trastornos neurológicos no relacionados ni con la esquizofrenia y ni con la enfermedad de Parkinson queda claro que las enseñanzas de DeLuca et al. no tienen relevancia alguna para esta invención.

La patente de los EE.UU. No. 5.470.838, otorgada a von Borstel et al., el 28 de noviembre de 1995, revela el método de administración de uridina o citidina exógena en la forma de uridina o citidina acilatada y que dichos compuestos son útiles para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, los infartos miocárdicos y la cirrosis hepática. Von Borstel et al. proponen utilizar ambas formas de pirimidinas puesto que no les resultó obvio que el uso de la uridina sola fuese efectivo. El absoluto requisito de utilizar tanto citidina como uridina se debió a la falta de conocimientos y anticipación al estado de la técnica respecto a que la uridina pudiera convertirse en citidina, especialmente en los seres humanos Un experto en la materia reconocerá que el asunto de composición revelado es diferente y que las enfermedades a ser tratadas no son las mismas a las de la invención presente.

Las patentes de los EE.UU. Nos. 5.141.943, 5.567.689, y 5.723.449 revelan...

1. El uso de (a) uridina o una fuente de uridina y (b) un compuesto adicional en la fabricación de una composición para tratar un trastorno de la memoria, donde tal compuesto adicional es la colina, un precursor de la colina, una sal de la colina o una mezcla de las mismas.

2. Una composición farmacéutica que consta de (a) uridina o una fuente de uridina y (b) por un compuesto adicional, donde dicho compuesto adicional es la colina, un precursor de la colina, una sal de la colina o una mezcla de las mismas para utilizarse en el tratamiento de un trastorno de la memoria.

3. El uso de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el precursor de la colina es la esfingomielina, la citidina-difosfo-colina, la acilglicerofosfocolina (AGP-colina), la fosfatidilcolina (PC) o una mezcla de las mismas.

4. El uso de las reivindicaciones 1 o 3 o las composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 2 o 3, donde la sal de la colina es cloruro de colina, bitartrato de colina, estearato de colina o una mezcla de las mismas.

5. El uso de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el compuesto adicional es la fosfatidilcolina (PC).

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a la 5 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 5, donde dicho trastorno de memoria es la enfermedad de Pick, la enfermedad de Lewy Body, la demencia o una combinación de las mismas.

7. El uso de la reivindicación 6 o la composición farmacéutica de la reivindicación 6, donde la demencia es la enfermedad de Huntington o la demencia producida por el SIDA.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a la 5 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 5, donde dicho trastorno de memoria es la enfermedad de Alzheimer (AD).

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a la 5 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 5, donde dicho uso es en el tratamiento de disfunciones cognitivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer (AD).

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a la 5 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 5, donde dicho trastorno de memoria el declive en la memoria ha asociado con el envejecimiento o el envejecimiento cerebral.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a la 10 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 10, donde dicha uridina o fuente de uridina es administrada en dosis desde alrededor de 10 mg a 10 g por día.