Uso de una combinación no separable de morfina o sus sales fisiológicamente aceptables y al menos un antagonista opioideo o sus sales fisiológicamente aceptables con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral para la preparación de un fármaco que ha de administrarse sólo por vía oral para terapia de sustitución en dependientes de opiáceos o dependientes de heroína

Uso de una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo para el tratamiento de la dependencia de opiáceos y para evitar el abuso de opiáceos no oral en adictos a opiáceos.

La presente invención se refiere al uso de una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo, especialmente naloxona, para el tratamiento de la dependencia de opiáceos en seres humanos.

La drogadicción sigue siendo un problema en nuestra sociedad. Se conoce suficientemente que la toma de determinadas sustancias como por ejemplo heroína lleva a una dependencia. A este respecto se hace la distinción entre una dependencia física y la drogodependencia psíquica (drogadicción). La drogodependencia física aparece en caso de un abandono repentino o de una reducción significativa de la cantidad de la sustancia tomada. Se producen fenómenos de abstinencia tales como vómitos y espasmos del tracto gastrointestinal. A partir de esto se distingue la verdadera drogadicción, la dependencia psíquica, que se considera en sí una enfermedad neurológica. Síntomas de la drogadicción son la falta de control sobre el propio uso de la droga hasta la exposición voluntaria a riesgos así como la necesidad compulsiva de conseguir la droga.

Por drogadicción, en el sentido de la presente invención se entiende especialmente una dependencia de opiáceos (trastornos del comportamiento y psíquicos por opiáceos; F11 de la CIE-10). Con el presente procedimiento puede tratarse de manera especialmente buena una dependencia de heroína o dependencia de opiáceos.

Actualmente, la drogadicción se trata, sustituyendo en los pacientes, es decir, cambiando una droga peligrosa por una menos peligrosa o reduciéndola en los pacientes mediante reducción de la dosis en condiciones controladas. A este respecto, por diferentes motivos, no todas las drogas encuentran aceptación por parte de los pacientes. Como agente de sustitución se utilizan metadona, heroína, buprenorfina y morfina. La metadona es un opiáceo sintético de fórmula:

La metadona se utiliza desde los años 60 del siglo 20 como agente de sustitución, y concretamente tanto en la forma L ópticamente activa como en forma del racemato. La metadona es adecuada para suavizar bastante los fenómenos de abstinencia sobre todo en pacientes heroinómanos. Tiene una duración del efecto más larga que la heroína, puede tomarse por vía oral sin pérdida de efecto considerable y no provoca "subidón" (es decir la sensación especialmente eufórica que se desencadena, por ejemplo, por la heroína y lleva a la drogadicción). Para evitar una administración intravenosa abusiva se administra metadona en programas de lucha contra la adicción con frecuencia como jarabe, mezclada con azúcar o zumo de naranja.

No obstante, el efecto de la metadona es individualmente distinto y por tanto ésta no es fácil de administrar. Asimismo, la metadona crea dependencia en alto grado. Los fenómenos de abstinencia en el caso de la metadona persisten aún más tiempo que en el caso de la heroína. La metadona lleva, como todos los opiáceos a estreñimiento, dado que actúa de manera paralizante sobre la musculatura gastrointestinal. Además, la metadona parece presentar efectos secundarios importantes.

A partir del documento WO 97/33566 A2 se conoce una forma farmacéutica con morfina retardada y naloxona retardada. Esta forma farmacéutica contiene una pared semipermeable, que presenta un núcleo de dos capas de un opiáceo (capa externa) y, separado del mismo, un antagonista (capa interna). Mediante la separación física del opiáceo y del antagonista es sencillo para el drogodependiente obtener el opiáceo mediante medidas de separación, raspando por ejemplo en primer lugar la pared externa de la forma farmacéutica y desgastando luego la envoltura externa del núcleo descubierto.

A partir del documento WO 01/58447 A1 se conocen preparaciones con liberación controlada a base de morfina retardada y antagonistas retardados. No obstante, no se encuentra ninguna indicación de que el antagonista deba presentar una biodisponibilidad reducida.

A partir del documento WO 99/32119 A1 y el documento DE 43 25 465 A1 se conocen preparaciones para el tratamiento del dolor a base de morfina retardada y naloxona no retardada, sin afectar al campo de aplicación de la presente invención.

A partir del estado de la técnica se conocen también preparaciones de combinación a partir de determinados analgésicos opiáceos y naloxona. El producto comercial Talwin®Nx contiene pentazocina y naloxona. El producto Valoron®N contiene tilidina y naloxona. A este respecto se trata en cambio de preparaciones contra el dolor en las que la naloxona añadida evitará un uso abusivo como droga. Hasta la fecha no se ha considerado utilizar estos productos comerciales como agentes de sustitución de drogas. En el estado de la técnica se intentó más bien imposibilitar el uso de la preparación correspondiente como droga.

Además ya se conoce una combinación de buprenorfina y naloxona como agente de sustitución de drogas. Debido a la débil actividad intrínseca del material, la sustancia buprenorfina es adecuada sólo para una parte de los dependientes de opiáceos como agente de sustitución.

Por tanto, existe una necesidad de un tratamiento distinto y mejorado de la drogadicción.

Según la presente invención se encontró sorprendentemente que una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral representa un agente de sustitución adecuado para el tratamiento de la drogadicción. Simultáneamente se evita de manera eficaz el abuso no oral.

La presente invención se refiere por tanto al uso de una combinación no separable de morfina y al menos un antagonista opioideo con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral para la producción de un fármaco que ha de administrarse sólo por vía oral para el tratamiento de drogadicción en seres humanos, especialmente para terapia de sustitución en drogadictos.

La combinación de sustancias según la invención representa sorprendentemente un agente de sustitución ideal. Se ha demostrado en el transcurso de ensayos que su perfil de receptor y su ruta de degradación fisiológica son especialmente ventajosos en el contexto de una terapia de sustitución.

Abuso

Mediante las combinaciones de sustancias según la invención se evita abuso no oral de las mismas.

Por abuso no oral ha de entenderse abuso intravenoso, pulmonar (fumando), nasal, sublingual o rectal. A este respecto el drogadicto intenta obtener el efecto embriagador mediante vías de aplicación no previstas por el fabricante de una preparación correspondiente. Por ejemplo se funde o se disuelve una preparación y se inyecta por vía intravenosa, o se quema una preparación sobre papel de aluminio y se inhala el humo (abuso pulmonar; fumar en papel de plata).

Mediante la elección según la invención de antagonistas con biodisponibilidad reducida en caso de aplicación oral, es decir una biodisponibilidad de menos del 5% en caso de administración oral, y un agonista con biodisponibilidad suficiente para los niveles sanguíneos fisiológicos en caso de administración oral, se garantiza que sólo la toma oral de la preparación de combinación según la invención lleva a un buen resultado de sustitución. Otros tipos de toma, por ejemplo por vía intravenosa, por vía pulmonar, por vía nasal o por vía rectal, llevan directamente, evitando el metabolismo de primer paso por el hígado y/o el metabolismo en la pared intestinal y la actividad de ruptura de las enzimas digestivas, a fenómenos de abstinencia, dado que tiene lugar completamente el efecto del antagonista.

No separabilidad

Muchos drogodependientes separan las preparaciones de combinación que se les ofrecen en el contexto de una terapia de sustitución, para alcanzar el respectivo contenido adictivo. Para ello, en el caso de preparación de varias capas, disuelven las capas individuales en disolvente, por ejemplo etanol y obtienen mediante evaporación de la disolución así obtenida el agente de adicción puro. También tiene lugar una separación manual, por ejemplo raspando o rompiendo la envoltura externa de una preparación y liberando el agente de adicción que se encuentra en su interior. El contenido de preparaciones que consisten en unidades reconocibles individuales, por ejemplo por...

1. Uso de una combinación no separable de morfina o sus sales fisiológicamente aceptables y al menos un antagonista opioideo o sus sales fisiológicamente aceptables con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral para la preparación de un fármaco que ha de administrarse sólo por vía oral para terapia de sustitución en dependientes de opiáceos o dependientes de heroína.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque mediante el fármaco se evitan o alivian también los efectos secundarios específicos de los opiáceos.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el antagonista opioideo es naloxona.

4. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se retarda la morfina y se retarda el al menos un antagonista opioideo, se retarda la morfina y no se retarda el al menos un antagonista opioideo, no se retarda la morfina y se retarda el al menos un antagonista opioideo, no se retarda la morfina y no se retarda el al menos un antagonista opioideo.

5. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la morfina está adsorbida sobre un polímero y está embebida en una matriz o porque la morfina está suspendida en un polímero de etilcelulosa.

6. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la terapia de sustitución se aplica a dependientes de heroína.

7. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de una preparación que ha de aplicarse o tomarse una o dos veces al día.

8. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la morfina se utiliza en forma del clorhidrato de morfina o el sulfato de morfina pentahidrato.

9. Uso según una de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la naloxona se utiliza en forma del clorhidrato de naloxona o del clorhidrato de naloxona dihidrato.

10. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fármaco contiene de 100 mg a 2000 mg de morfina retardada.

11. Uso según una de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizado porque el fármaco contiene de 0,1 a 10 mg de naloxona por 100 mg de morfina retardada.

12. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque morfina retardada y naloxona no retardada se encuentran como mezcla granulada, presentando los granulados preferiblemente tamaños de grano de desde 0,1 mm hasta 2 mm.

13. Uso según la reivindicación anterior, caracterizado porque la morfina es sulfato de morfina pentahidrato y la naloxona es clorhidrato de naloxona o clorhidrato de naloxona dihidrato.