USO DE POLISACARIDOS DE HIDROLIZADOS NO DIGERIBLES, DE CARGA NEGATIVA PARA LA REDUCCION DEL TRANSPORTE A TRAVES DE UNIONES ESTRECHAS DEL INTESTINO.

Uso de uno o más polisacáridos con un peso molecular de 8 kD a 40,

000 kD comprendiendo grupos de carga negativa con un pH 5,5 - 8 en una cantidad de 1 grupo de carga negativa por 3 a 10,000 unidades sacáridas, dichos polisacáridos siendo seleccionados a partir de hidrolizados de:

(a) goma arábica, preparaciones de carragenina que tienen 1 grupo de carga negativa por 3-10,000 unidades sacáridas, goma chia, psillium, goma tragacanto, goma ghatti, goma okra, goma welan, goma rhamsan, goma gellan y pectinas con un grado de esterificación alto que tienen 1 grupo de carga negativa por 3-10,000 unidades sacáridas, o

(b) alginatos, algunas preparaciones de carragenina, goma gellan, goma xantano, goma karaia y muchos preparados de pectina comprendiendo demasiados grupos de carga negativa, donde una fracción adecuada de los grupos de carga negativa es protegida por esterificación para obtener 1 grupo de carga negativa por 3-10,000 unidades sacáridas,

para la preparación de una composición nutritiva, para la prevención o tratamiento de alergias, reacciones alérgicas, sepsis y/o procesos inflamatorios, donde dicha composición nutritiva tiene una viscosidad inferior a 100 mPa.s determinada por un Carri-Med a una velocidad de cizalla de 100 por segundo a 20ºC

Uso de polisacáridos de hidrolizados no digeribles, de carga negativa para la reducción del transporte a través de uniones estrechas del intestino.

La presente invención se refiere a composiciones nutritivas que contienen clases determinadas de polisacáridos no digeribles. Estas composiciones reducen la absorción de sustancias de alto peso molecular, alérgenos y microorganismos a través de la pared intestinal. En particular, la presente invención se refiere a la reducción del transporte libre de estas sustancias a través de las uniones estrechas (TJs) de los intestinos, sin el transporte de sustancias de bajo peso molecular, tales como nutrientes, a través del epitelio intestinal que está obstaculizado. Las composiciones pueden utilizarse para prevenir el aumento de la permeabilidad de la pared intestinal, debido a diferentes causas, y la penetración, resultante de éste, de toxinas, antígenos y microorganismos patógenos presentes en el lumen.

La estructura y función de uniones estrechas se describe, entre otras cosas, en Ann. Rev. Physiol. 60, 121-160 (1998) y en Ballard T.S. et al., Annu. Rev. Nutr., 1995, 15:35-55. Las uniones estrechas no forman una barrera rígida pero tienen un papel importante en la difusión a través del epitelio intestinal desde el lumen hacia el flujo sanguíneo y viceversa.

La permeabilidad de las uniones estrechas es altamente regulada y puede ser alterada por enfermedades y ciertas toxinas en el lumen. Las regulaciones se desarrollan desde el sistema nervioso, el sistema hormonal y el sistema inmunológico. Cuando las uniones estrechas se abren, las sustancias de alto peso molecular, alérgenos e incluso microorganismos pasarán a través de las uniones estrechas. La translocación de sustancias de alto peso molecular puede, en ciertas condiciones, dar lugar a una sensibilización del sistema inmunológico y puede causar reacciones alérgicas en una exposición posterior. La translocación de microorganismos patógenos requiere en gran medida el sistema inmunológico y, entre otras cosas, en períodos de resistencia reducida, puede causar enfermedades a personas y animales. Lo mismo se aplica, por ejemplo, en el caso de toxinas bacterianas que han sido capaces de pasar la capa epitelial y de alcanzar el flujo sanguíneo.

La invención se refiere ahora a composiciones nutritivas que contienen polisacáridos no digeribles con una ligera carga negativa, con un peso molecular de 8 kD a 40,000 kD, donde dicha composición nutritiva tiene una viscosidad inferior a 100 mPa.s determinada por un Carri-Med en un velocidad de cizalla de 100 por segundo a 20ºC. Los polisacáridos no digeribles de la invención son descritos a continuación. La composición preferiblemente se caracteriza por el hecho de que el aumento de viscosidad de la composición producida por los polisacáridos es inferior a 20 mPa.s.

En particular, la invención se refiere al uso de estas composiciones para reducir la ingestión de sustancias de alto peso molecular, alérgenos y microorganismos, a través de la pared intestinal.

Más particularmente, la invención se refiere al uso de las composiciones mencionadas anteriormente para reducir el transporte de sustancias de alto peso molecular, alérgenos y microorganismos a través de las uniones estrechas en los intestinos.

Algunos de los polisacáridos de la invención ya han sido descritos previamente. Los documentos US 2 813 797 y US 2 834 684 describen el uso de carboximetildextrano como espesante, por medio del cual los nutrientes adquieren ciertas características funcionales deseables. Este efecto de aumento de la viscosidad es, como se describirá a continuación, indeseable en el caso de la presente invención.

Además, en WO 97/41899 la acción espesante de dextranos oxidados es utilizada para formar un apósito a través del cual los componentes activos son liberados de forma controlada y lenta en el tejido situado debajo del apósito.

EP 0 772 446 describe el uso de una combinación de quitosano y sulfato de dextrano para impedir que el tejido dañado se adhiera de forma indeseable al tejido circundante. EP 0 759 760 expone la acción estimulante de la combinación de quitosano y sulfato de dextrano para la curación de heridas de la piel.

En EP 0 754 460 se describen mucopolisacáridos de ácido sulfatado y sulfato de dextrano que pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades asociadas a una inflamación, tales como la artritis reumatoide, isquemia de corazón o de cerebro, dermatitis atópica, infiltración después de un trasplante de órganos.

En EP 0 737 072 se describen polisacáridos sulfatados tales como el sulfato de dextrano que pueden prevenir la unión de bacterias a la pared de las vías respiratorias. WO 96/30027 expone que los polisacáridos sulfatados tales como la carragenina y el sulfato de dextrano pueden utilizarse para combatir infecciones por Rotavirus. EP 0 719 783 describe el uso de polisacáridos no digeribles altamente fosforilados en nutrientes para aumentar la absorción de calcio.

EP 0 648 495 se refiere a composiciones ingeribles que tienen una viscosidad baja y comprendiendo polisacáridos aniónicos con el fin de obtener una actividad antidiarréica en seres humanos.

US 5 658 893 expone el uso de sulfato de dextrano y carragenina para inhibir la infección de células animales por Rotavirus.

US 5 616 570 expone 3 polisacáridos sulfatados con un peso molecular superior a 100,000 D y un grupo carboxilo en cada unidad sacárida para inhibir la absorción intestinal de colesterol en un mamífero.

Gianotti et al. "La dieta contenente fibre previene la traslocazione di batteri dall'intestino a organi sistemici" Rivista Italiana di Nutrizione Parenterale ed Enterale (1993) Vol. 11, nº. 1, p. 16-22 (XP-001055582) describe dos experimentos: (1) un experimento in vitro sobre el efecto bactericida de 8 materiales (lignina, quitosano, celulosa, pectina, guar, soja, caolín y psillium), y (2) un experimento in vivo sobre el efecto de cuatro de los materiales anteriores (lignina, quitosano, celulosa, pectina) sobre la translocación de bacterias en ratones sometidos a quemaduras de tercer grado sobre un 20% de superficie corporal. En cuanto al efecto bactericida, sólo la lignina y el quitosano tuvieron un efecto. En cuanto a la translocación, la lignina y el quitosano tienen un efecto fuerte sobre el contenido bacteriano en varios órganos, y la celulosa tiene un efecto sobre los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo, pero no sobre el intestino ciego. En cambio, la pectina no tiene efecto sobre los órganos estudiados.

Un tema similar se encuentra en Nelson et al. "Influence of dietary fiber on microbial growth in vitro and bacterial translocation after burn injury in mice" Nutrition vol. 10, nº. 1 (1994).

Ninguno de estos documentos describe el efecto beneficioso de los polisacáridos de carga ligeramente negativa tal como se define en la reivindicación 1 de esta solicitud. Más particularmente, no se describe que estos polisacáridos tienen un efecto sobre las uniones estrechas en los intestinos y que en el caso de alteración de la permeabilidad de las uniones estrechas son capaces de reducir el transporte de sustancias de alto peso molecular, alérgenos y microorganismos a través de las uniones estrechas en los intestinos.

Además de la reducción importante del transporte de sustancias y microorganismos nocivos, una ventaja importante de la presente invención es que el transporte normal de sustancias útiles (nutrientes) tales como glucosa, aminoácidos, dipéptidos o elementos traza es mantenido sustancialmente.

Según la invención, se entiende que los polisacáridos no digeribles son polisacáridos que no son o son poco digeridos o convertidos por las enzimas digestivas humanas en las condiciones predominantes en el cuerpo. Se debe señalar que algunos polisacáridos no digeribles pueden ser fermentados por los microorganismos presentes en los intestinos (colon, intestino ciego y parte del íleon). Sin atenerse a ninguna teoría, se prevé, no obstante, que el efecto de los polisacáridos en el transporte paracelular no se produzca a través de los productos de fermentación.

La proporción en la que los polisacáridos son digeridos, puede ser determinada usando el método descrito en Minekus, M., Ph. D Thesis, University of Utrecht, 1998, Development and validation of a dynamic model of the gastrointestinal tract, Section 2. Los polisacáridos según la invención son menos del 50% y preferiblemente menos del 30% digeribles.