USO DE LA PROINSULINA PARA LA ELABORACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA NEUROPROTECTORA, COMPOSICION TERAPEUTICA QUE LA CONTIENE Y SUS APLICACIONES.
Uso de la proinsulina para la elaboración de una composición farmacéutica neuroprotectora,
composición terapéutica que la contiene y sus aplicaciones.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto inductor de la actividad de la proinsulina, preferentemente la proinsulina humana, para la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de condiciones, desórdenes o enfermedades neurodegenerativas en las que se produzca muerte celular programada, preferentemente patologías neurodegenerativas del sistema nervioso central y periférico, y más preferentemente del grupo de enfermedades heredodegenerativas conocidas como retinosis pigmentaria. El compuesto activador puede estar constituido por una molécula química, un péptido, una proteína o una secuencia de nucleótidos
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200601314.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR INVESTG.CIENTIFICAS
UNIVERSIDAD DE ALCALA DE HENARES
UNIVERSIDAD AUTONOMA BARCELONA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: BOSCH TUBERT,FATIMA, BOYA TREMOLEDA,PATRICIA, ROSA CANO,ENRIQUE J.DE LA, PABLO DAVILA,M. FLORA DE, CORROCHANO SANCHEZ,SILVIA, VILLA POLO,PEDRO DE LA, BARHOUM TANNOUS,PEDRO DE LA.
Fecha de Solicitud: 22 de Mayo de 2006.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 21 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/28 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Insulinas.
Clasificación PCT:
- A61K38/28 A61K 38/00 […] › Insulinas.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
Fragmento de la descripción:
Uso de la proinsulina para la elaboración de una composición farmacéutica neuroprotectora, composición terapéutica que la contiene y sus aplicaciones.
Campo de la invención
La presente invención está dentro del campo de la Biomedicina y más concretamente en el desarrollo de compuestos terapéuticos. En particular, la invención se refiere al uso específico de la molécula proinsulina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina como la retinosis pigmentaria, así como de otras afecciones neurodegenerativas.
Estado de la técnica
Las enfermedades neurodegenerativas comprenden una variedad de desórdenes progresivos del sistema nervioso central de origen genético-hereditario, traumático, esporádico o senil. La gran mayoría de las enfermedades neurodegenerativas presentan muerte celular programada de neuronas y/o células de glía en su origen o su progresión. Dicho proceso de muerte, que constituye una etapa irreversible del daño al tejido nervioso, aparece independientemente de la causa primaria del desorden, sea genética, traumática, esporádica o senil.
Numerosos factores de crecimiento juegan un papel fundamental en la regulación del balance entre la vida y la muerte de diversos tipos celulares, incluidos neuronas y células de glía. Entre ellos, los miembros de la familia de la insulina que incluyen la insulina, su precursor proinsulina, y los IGF-I e IGF-II (Varela-Nieto, I., de la Rosa, E.J., Valenciano, A.I., and Leon, Y. (2003) Cell death in the nervous system: lessons from insulin and insulin-like growth factors. Mol Neurobiol 28: 23-50). La retina forma parte del sistema nervioso central y es un modelo bien establecido para el estudio tanto de procesos fisiológicos como patológicos del sistema nervioso, por esta razón es un modelo celular empleado en la presente invención. Uno de los procesos patológicos más importantes estudiados en la retina es el denominado Retinosis Pigmentaria ya que esta patología comprende un amplio grupo de desórdenes hereditarios de la retina y representa una de las mayores causas de ceguera en el mundo, con una incidencia aproximada de una persona entre 4.000. Aunque se han caracterizado más de 120 loci implicados y hay distintas etiologías, en todos los casos se produce una pérdida crónica y progresiva por muerte celular programada de las neuronas de la retina, en concreto de los fotorreceptores, llevando a los individuos a la ceguera. Actualmente no hay tratamiento para la Retinosis Pigmentaria y por el momento se están abordando estrategias de neuroprotección, terapia génica, neurorreparación y bioingeniería solamente en modelos animales con degeneración, como los ratones rd, las ratas RCS y otros modelos en perros, gatos, cerdos e, incluso, Drosophila. El ratón rdl (rod degeneration) fue uno de los primeros modelos para el estudio de mecanismos celulares y moleculares que determinan la degeneración celular, habiéndose llegado a determinar la naturaleza apoptótica de la muerte de los fotorreceptores (Chang, G.Q., Hao, Y., and Wong, F. (1993) Apoptosis: final common pathway of photoreceptor death in rd, rds, and rhodopsin mutant mice. Neuron 11: 595-605). Los diferentes ratones rd proporcionan un modelo ideal para el ensayo de nuevas aproximaciones terapéuticas al tratamiento de las distrofias hereditarias de la retina, ya que permiten estudiar el proceso degenerativo de los fotorreceptores desde un punto de vista molecular, celular y genético.
Las intervenciones de terapia génica tienden a reintroducir una copia funcional del gen mutado causante de la neurodegeneración. Se han realizado progresos con adenovirus recombinantes o vectores virales asociados a adenovirus. En concreto, la reposición de la subunidad ß de la fosfodiesterasa de cGMP específica de bastones (I3PDE) en el ratón rd neonatal, logrando un rescate histológico del fenotipo rd de, al menos, 6 semanas (Bennett, J., Tanabe, T., Sun, D., Zeng, Y., Kjeldbye, H., Gouras, P., and Maguire, A.M. (1996) Photoreceptor cell rescue in retinal degeneration (rd) mice by in vivo gene therapy. Nat Med 2: 649-654). Sin embargo, esta terapia requiere la identificación inequívoca del gen mutado en cada paciente, lo que en la actualidad sólo es posible en el 40% de los casos (Wang, D.Y., Chan, W.M., Tam, P.O., Baum, L., Lam, D.S., Chong, K.K., Fan, B.J., and Pang, C.P. (2005) Gene mutations in retinosis pigmentaria and their clinical implications. Clin Chim Acta 351: 5-16).
El transplante de células madre neuronales o precursores con el fin de desarrollar nuevos fotorreceptores constituye la finalidad de las terapias de neurorreparación. Los nuevos fotorreceptores tienen que restablecer las conexiones apropiadas con las neuronas de la retina interna.
La neuroprotección inducida mediante tratamiento con factores de crecimiento persigue evitar la muerte celular asociada al proceso neurodegenerativo. Se han probado diferentes formas de administración en varios modelos animales con degeneración de retina. Los primeros intentos consistieron en inyecciones intravítreas de varias proteínas recombinantes en ratas o ratones con degeneración de retina (Faktorovich, E.G., Steinberg, R.H., Yasumura, D., Matthes, M.T., and LaVail, M.M. (1990) Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor. Nature 347: 83-86; LaVail, M.M., Unoki, K., Yasumura, D., Matthes, M.T., Yancopoulos, G.D., and Steinberg, R.H. (1992) Multiple growth factors, cytokines, and neurotrophins rescue photoreceptors from the damaging effects of constant light. Proc Natl Acad Sci U S A 89: 11249-11253). Estos experimentos demostraron que el FGF2 enlentecía la degeneración de fotorreceptores en ratas RCS (Royal Collage of Surgeon). Varios factores de supervivencia, incluyendo el FGF2, FGF1, BDNF y CNTF, disminuyen la muerte de fotorreceptores inducida por daño luminoso (LaVail, M.M., Yasumura, D., Matthes, M.T., Lau-Villacorta, C., Unoki, K., Sung, C.H., and Steinberg, R.H. (1998) Protection of mouse photoreceptors by survival factors in retinal degenerations. Invest Ophthalmol Vis Sci 39: 592-602). Inyecciones intravítreas de análogos de CNTF en modelos de ratón con degeneraciones hereditarias de la retina (modelo Q433ter, rd y nr; terminología usada para designar ciertos modelos de ratones con retinosis pigmentaria) resultaron en una evidente mejora de algunas degeneraciones. El efecto neuroprotector por análogos de CNTF también se ha comprobado en estudios en gatos con distrofia de conos-bastones autosómica dominante, en los que inyecciones intravítreas de CNTF tenían efectos beneficiosos (Chong, N.H., Alexander, R.A., Waters, L., Barnett, K.C., Bird, A.C., and Luthert, P.J. (1999) Repeated injections of a ciliary neurotrophic factor analogue leading to long-term photoreceptor survival in hereditary retinal degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 40: 1298-1305).
Otra aproximación ha sido utilizar vectores de terapia génica para expresar factores de supervivencia en retinas de ratones o ratas con degeneración de retina. En dos modelos de ratones, el rd y el Prph2Rd (mutación recesiva en periferina) (Travis, G.H., Brennan, M.B., Danielson, P.E., Kozak, C.A., and Sutcliffe, J.G. (1989) Identification of a photoreceptor-specific mRNA encoded by the gene responsible for retinal degeneration slow (rds). Nature 338: 70-73; Connell, G., Bascom, R., Molday, L., Reid, D., McInnes, R.R., and Molday, R.S. (1991) Photoreceptor peripherin is the normal product of the gene responsible for retinal degeneration in the rds mouse. Proc Natl Acad Sci U S A 88: 723-726.), las inyecciones subretinianas de vectores adenovirales que codificaban para una forma secretable de CNTF retrasaron la muerte de fotorreceptores (Cayouette, M., and Gravel, C. (1997) Adenovirus-mediated gene transfer of ciliary neurotrophic factor can prevent photoreceptor degeneration in the retinal degeneration (rd) mouse. Hum Gene Ther 8: 423-430; Cayouette, M., Behn, D., Sendtner, M., Lachapelle, P., and Gravel, C. (1998) Intraocular gene transfer of ciliary neurotrophic factor prevents death and increases responsiveness of rod photoreceptors in the retinal degeneration slow mouse. J Neurosci 18: 9282-9293). Por su parte, la expresión transgénica de BDNF en la retina, que no resulta apenas activo por inyecciones intravítreas, retrasa la neurodegeneración en ratones Q344ter (Okoye, G., Zimmer, J., Sung, J., Gehlbach, P., Deering, T., Nambu, H., Hackett, S., Melia, M., Esumi, N., Zack, D.J., and Campochiaro, P.A. (2003) Increased...
Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto inductor de la actividad de la proinsulina caracterizado porque dicho compuesto inductor de la actividad de la proinsulina es:
i) una secuencia de nucleótidos que permite la expresión de una proteína o péptido neuroprotector, y que está constituida por una o varias secuencias de nucleótidos pertenecientes al siguiente grupo:
o
ii) una proteína o péptido que presenta actividad neuroprotectora y que comprende una o varias secuencias de aminoácidos pertenecientes al siguiente grupo:
o
iii) una célula eucariota humana modificada genéticamente que comprende cualquiera de las secuencias de nucleótidos de i) o un vector de expresión que comprende una secuencia de nucleótidos o una construcción genética que contiene la secuencia descrita en i) d) y que puede expresar y liberar de forma adecuada la proinsulina humana o un análogo o fragmento de la misma al medio extracelular,
para la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de condiciones, desórdenes o enfermedades neurodegenerativas en las que se produzca muerte celular programada, preferentemente patologías neurodegenerativas del sistema nervioso central y periférico.
2. Uso de un compuesto inductor según la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa pertenece al siguiente grupo: la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, retinosis pigmentaria, demencia de cuerpos de Lewy, Esclerosis lateral amiotrófica, atrofias espinocerebelosas, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Baten, lesión en médula espinal, degeneración macular o glaucoma.
3. Uso de un compuesto inductor de la actividad de la proinsulina según la reivindicación 1, caracterizado porque la secuencia de nucleótidos de i) d) está constituida por una construcción génica que comprende la secuencia de nucleótidos que codifica la proinsulina humana (SEQ ID NO:1).
4. Uso de un compuesto inductor de la actividad de la proinsulina según la reivindicación 1, caracterizado porque la secuencia de nucleótidos de i) d) está constituida por un vector de expresión que comprende una secuencia de nucleótidos o una construcción genética codificante de una proteína proinsulina capaz de inducir neuro-protección.
5. Uso de un compuesto inductor de la actividad de la proinsulina según la reivindicación 4, caracterizado porque el vector de expresión contiene la secuencia de nucleótidos SEQ ID NO:1 y un promotor específico de tejido, preferentemente de músculo.
6. Uso de un compuesto inductor de la actividad de la proinsulina según la reivindicación 1, caracterizado porque la célula eucariota es una célula humana transformada mediante la secuencia de nucleótidos que codifica la proinsulina humana (SEQ ID NO:1).
7. Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades, desórdenes o patologías que cursan con alteraciones neurodegenerativas caracterizado porque comprende un compuesto inductor de la actividad de la proinsulina caracterizado porque dicho compuesto inductor de la actividad de la proinsulina es
i) una secuencia de nucleótidos que permite la expresión de una proteína o péptido neuroprotector, y que está constituida por una o varias secuencias de nucleótidos pertenecientes al siguiente grupo:
o
ii) una proteína o péptido que presenta actividad neuroprotectora, y que comprende una o varias secuencias de aminoácidos pertenecientes al siguiente grupo:
o
iii) una célula eucariota humana modificada genéticamente que comprende cualquiera de las secuencias de nucleótidos de i) o un vector de expresión que comprende una secuencia de nucleótidos o una construcción genética que contenga la secuencia descrita en i) d) y que puede expresar y liberar de forma adecuada la proinsulina humana o un análogo o fragmento de la misma al medio extracelular,
en cantidad terapéuticamente efectiva junto con, opcionalmente, uno o más adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la secuencia de nucleótidos de d) está constituida por una construcción génica que comprende la secuencia de nucleótidos que codifica la proinsulina humana (SEQ ID NO:1).
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la secuencia de nucleótidos de d) es un vector de expresión que comprende una secuencia de nucleótidos o una construcción génica codificante de una proteína proinsulina capaz de inducir neuroprotección.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el vector de expresión contiene la secuencia de nucleótidos SEQ ID NO:1 y un promotor específico de tejido, preferentemente de músculo.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la célula eucariota es una célula humana transformada mediante la secuencia de nucleótidos de la proinsulina humana (SEQ ID NO:1).
12. Uso de la composición farmacéutica según las reivindicaciones 7-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis, de una enfermedad, desorden o patología neurodegenerativa en la que se produce muerte celular programada.
13. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa pertenece al siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, demencia de cuerpos de Lewy, Esclerosis lateral amiotrófica, atrofias espinocerebelosas, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Baten y lesión en médula espinal.
14. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa pertenece al siguiente grupo: retinosis pigmentaria, degeneración macular y glaucoma.
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