USO DE EXAPEPTIDOS PARA PREPARAR FORMULACIONES INHIBIDORAS DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA I.

Uso de hexapéptidos para preparar formulaciones inhibidoras de la enzima conversora de angiotensina I.

La invención consiste en la utilización de hexapétidos sintéticos como productos bioactivos. Se trata de un péptido de seis residuos de aminoácidos como inhibidores efectivos de la enzima conversora de la angiotensina (ECA). Los péptidos objeto de la patente se pueden obtener químicamente, biotecnológicamente. Son de especial interés los sintetizados exclusivamente a partir de los estereoisómeros D- de los aminoácidos naturales ya que así se consigue más estabilidad además de su actividad inhibidora de la enzima convertidora de la angiotensina in vitro y/o ex vivo, medida como la disminución de la contracción de arterias carótidas de conejo inducida por exposición a angiotensina I. Estos productos nutracéuticos, ya sea como péptido biactivos, son tanto útiles para la industria alimentaría como para la farmacéutica

Uso de hexapéptidos para preparar formulaciones inhibidoras de la enzima conversora de angiotensina I.

Sector de la técnica

Control de la hipertensión; Industria agroalimentaria; Ingredientes bioactivos; Farmacología; Alimentos funcionales.

Estado de la técnica

La hipertensión, que consiste en un aumento de la presión sanguínea superior a la deseable para la salud, es un problema sanitario bastante serio ya que está relacionada con un alto riesgo de complicaciones cardio- y cerebro-vasculares. El accidente cerebrovascular agudo, también denominado ictus, constituye, después de las enfermedades isquémicas cardíacas y del cáncer, la tercera causa de mortalidad y la primera de discapacidad permanente en las sociedades occidentales avanzadas. La mayoría de accidentes cerebrovasculares agudos (85%) son de tipo "isquémico", y tienen su origen en la oclusión aguda por un trombo ("trombosis") o un émbolo ("embolia") de una de las principales arterias cerebrales, lo que origina un descenso en la perfusión sanguínea ("isquemia") y consiguiente necrosis ("infarto") de la región cerebral irrigada por dicha arteria. El resto de accidentes cerebrovasculares (15%) son de tipo "hemorrágico", originados por la rotura de un vaso sanguíneo en el propio parénquima cerebral ("hemorragia intracerebral") o en la superficie cerebral ("hemorragia subaracnoidea").

De lo dicho anteriormente se desprende que en el desarrollo de estas enfermedades falla la correcta regulación de la presión arterial sistémica, en la que interviene un complejo sistema regulador llamado sistema renina-angiotensina (SRA), y del que forman parte la renina, la enzima conversora de la angiotensina (ECA), la aldosterona, y las angiotensinas I y II.

Este SRA es un sistema hormonal circulante, y concretamente la renina y la ECA son dos peptidasas que forman parte del mismo y que actúan secuencialmente sobre una serie de pequeños péptidos, reguladores en última instancia de la presión sanguínea. En los seres humanos, la renina se libera en el riñón y la ECA se encuentra presente principalmente en las células endoteliales vasculares, en los pulmones, en los riñones y en el cerebro.

Este sistema renina-angiotensina se activa en determinadas situaciones mediante la actuación de la renina sobre un péptido precursor denominado angiotensinógeno (de procedencia hepática), el cual se convierte en el decapéptido angiotensina I. Esta angiotensina I, inactiva desde el punto de vista biológico, se transforma a su vez por acción de la ECA en angiotensina II al separarse el dipéptido a partir de su extremo C-terminal. La angiotensina II generada es un potente vasoconstrictor que ejerce su acción tras la unión a sus receptores específicos denominados "receptores AT₁". Dicha acción se traduce en la contracción de los vasos sanguíneos que como consecuencia produce un aumento de la presión sanguínea. Además de contribuir a la formación de la angiotensina II, la ECA también actúa sobre otro péptido circulante, el nonapéptido llamado bradiquinina, potente agente vasodilatador que pierde esta característica al ser hidrolizado.

Por todo lo expuesto anteriormente, la interferencia farmacológica con el SRA podría tener efectos beneficiosos en el tratamiento de los desórdenes vasculares asociados con la hipertensión. La inhibición de la actividad ECA permitiría disminuir la formación de angiotensina II además de reducir la pérdida de funcionalidad de la bradiquinina, evitando de esta manera la acción vasoconstrictora de la primera y potenciando la acción vasodilatadora de la segunda. A este respecto se ha puesto de manifiesto en numerosos estudios la eficacia de los inhibidores de ECA reduciendo la morbilidad y la mortalidad en pacientes con fallo cardíaco, síndrome cardio-metabólico y diabetes.

A pesar de su demostrada eficacia en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas a la hipertensión, los fármacos inhibidores del ECA disponibles en la actualidad no pueden considerarse la opción definitiva. Por su falta de especificidad estos fármacos no son bien tolerados por algunos pacientes en los que se presentan efectos secundarios indeseables como tos seca y angioedema; además, no bloquean completamente la síntesis de angiotensina II ya que ésta sigue otras vías de síntesis que no dependen del ECA. Es necesario, por lo tanto, encontrar nuevos inhibidores del ECA con mayor especificidad y que puedan ser co-administrados con otros fármacos, como por ejemplo los "bloqueadores del receptor de angiotensina", para el tratamiento óptimo de los desórdenes vasculares de origen hipertensivo ligados al SRA a la vez que se minimizan los efectos secundarios antes citados. Incluso y según las características de los inhibidores seleccionados, podría conseguirse una aproximación mas natural del tratamiento al añadir dichos inhibidores a los alimentos, lo cual produciría un efecto positivo tanto sobre dicho tratamiento como sobre la prevención de los síntomas inherentes a la hipertensión.

Hasta la fecha se han publicado numerosos trabajos bibliográficos relacionados con la inhibición de ECA mediante el empleo de pequeños péptidos sintéticos como principales responsables de dicha inhibición. Estos péptidos presentan una gran variabilidad pues tienen diferentes longitudes y estructuralmente difieren en las secuencias de los aminoácidos que los constituyen [Patchett, A.A., Harris, E., Tristram, E.W., Wyvratt, M.J., Wu, M.T., Taub, D., Peterson, E.R., Ikeler, T.J., Broeke, J.Ten., Payne, L.G., Ondeyka, D.L., Thorsett, E.D., Greenlee, W.J., Lohr, N.S., Hoffsommer, R.D., Joshua, H., Ruyle, W.V., Rothrock, J.W., Aster, S.D., Maycock, A.L., Robinson, F.M., Hirschmann, R., Sweet, C.S., Ulm, E.H., Gross, D.M., Vassil, T.C. y Stone, C.A. (1980). A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 288, 280-283; Ondetti, M.A., Rubin, B. y Cushman, D.W. (1977). Design of specific Inhibitors of angiotensin-converting enzyme: New class of orally active antihypertensive agents. Science 196, 441-444; Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.F. y Ondetti, M.A. (1977). Design of potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. carboxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl amino acids. Biochemistry 16 (25), 5484-5491; Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.F. y Ondetti, M.A. (1981). Angiotensin converting enzyme inhibitors. evolution of a new class of antihypertensive drugs. En: Angiotensin converting enzyme inhibitors. Mechanisms of action and clinical implications. Section I, pp3-25. Ed. Horovitz, Z.P., Urban & Schwarzenberg (Baltimor-Munich); Edling, O., Bao, G., Feelisch, M., Unger, T. y Gohlke, P. (1995). Moexipril, a new angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor: Pharmacological characterization and comparison with enalapril. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 275 (2), 854-863; Gómez-Ruiz, J.A., Recio, I. y Belloque, J. (2004). ACE-Inhibitory activity and structural properties of peptide Asp-Lys-Ile-His-Pro [ß-CN f(47-51)]. Study of the peptide forms synthesized by different methods. Journal of Agricultural and Food Chemistry 52 (20), 6315-6319; Cotton, J., Hayashi, M.A.F., Cuniasse, P., Vazeux, G., Lanzer, D., De Camargo, A.C.M. y Dive, V. (2002). Selective inhibition of the c-domain of angiotensin i converting enzyme by bradykinin potentiating peptides. Biochemistry 41 (19), 6065-6071; Lau, C-P., Tse, H-F., Ng, W., Chan, K-K., Li, S-K., Keung, K-K., Lau, Y-K., Chen, W-H., Tang, Y-W. y Leung, S-K. (2002). Comparison of Perindopril Versus Captopril for Treatment of Acute Myocardial Infarction. American Journal of Cardiology 89 (15), 150-154; Smith, A.I., Lew, R.A., Shrimpton, C.N., Evans, R.G. y Abbenante, G. (2000). A Novel Stable Inhibitor of Endopeptidases EC 3.4.24.15 and 3.4.24.16 Potentiates Bradykinin-Induced Hypotension. Hypertension 35, 626-630; Azizi, M., Massien, C., Michaud, A. y Corvol, P. (2000). In vitro and in vivo inhibition of the 2 active sites of ace by omapatrilat, a vasopeptidase inhibitor. Hypertension 35, 1226-1231; Hou, W-C., Chen, H-J. y Lin, Y-H. (2004). Antioxidant peptides with angiotensin converting enzyme inhibitory activities and applications for angiotensin converting enzyme purification. Journal of Agricultural and Food Chemistry 51 (6), 1706-1709].

Así mismo, también se han llevado a cabo estudios con el fin de aislar e identificar inhibidores de carácter natural presentes en los alimentos. En numerosos casos se ha llegado a identificar como responsables ciertos péptidos naturales llegando incluso a la determinación de su secuencia. De esta manera se han podido...

1. Uso de hexapéptidos bioactivos de secuencias SEQ ID NO 1 ó SEQ ID NO 2 para la preparación de formulaciones inhibidoras de la enzima conversora de angiotensina I (ECA) útiles en la reducción de la hipertensión.

2. Uso de hexapéptidos bioactivos, según la reivindicación 1, caracterizado por ser péptidos sintetizados a partir de una mezcla de aminoácidos naturales de estereoisómeros- L y estereoisómeros D-.

3. Uso de hexapéptidos bioactivos, según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por ser péptidos sintetizados exclusivamente a partir de los estereoisómeros D- de los aminoácidos naturales.

4. Uso de péptidos bioactivos, según las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque la formulación elaborada es un aditivo, ingrediente o suplemento alimentario funcional.

5. Uso de péptidos bioactivos, según las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque la formulación elaborada es una composición farmacéutica o medicamento.

6. Uso de péptidos bioactivos, según las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque la formulación elaborada es un nutracéutico.

7. Uso de péptidos bioactivos, según las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque la formulación elaborada es un nuevo alimento.