Uso de compuestos que se unen al dominio de unión a microtúbulos de tau en la elaboración de composiciones farmacéuticas,

dichas composiciones farmacéuticas y su aplicación en el tratamiento de tauopatías.

La presente invención se basa en el hecho que la heparina inhibe la toxicidad neuronal de la proteína tau. Así, la invención describe el uso de un compuesto que se une al dominio de unión a microtúbulos de la proteína tau, preferentemente heparina, en la elaboración de medicamentos; y una composición farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de tauopatías, preferentemente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en humanos

Uso de compuestos que se unen al dominio de unión a microtúbulos de tau en la elaboración de composiciones farmacéuticas, dichas composiciones farmacéuticas y su aplicación en el tratamiento de tauopatías.

Sector de la técnica

La invención se encuadra en el sector biomédico, en el desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas, y más concretamente hace referencia al uso de compuestos de unión a la proteína tau para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD) y otras tauopatías.

Estado de la técnica

La enfermedad de Alzheimer es el tipo más común de demencia entre los ancianos y la tauopatía más abundante. A nivel histopatológico, se caracteriza por la presencia de dos estructuras aberrantes: placas de amiloide y ovillos neurofibrilares (NFT), además de por pérdida de neuronas en regiones específicas del cerebro (para una revisión sobre el tema ver: (Ávila et al., 2004)). Los NFT consisten en acúmulos de fibras helicoidales insolubles llamadas filamentos apareados helicoidales (PHF) (Kidd, 1963) que se encuentran en el interior de las neuronas y están formados fundamentalmente por la proteína específica neuronal tau (Grundke-Iqbal et al., 1986), la cual forma parte de estructuras subcelulares llamadas microtúbulos. Los microtúbulos son uno de los componentes del citoesqueleto celular y están involucrados en varias funciones como el transporte intracelular y la generación de asimetría. La función principal de la proteína tau en condiciones fisiológicas es la estabilización de los microtúbulos (Ávila et al., 2004). En la enfermedad de Alzheimer y también en otras tauopatías, la proteína tau muestra varias alteraciones bioquímicas de las cuales la fosforilación es la más notable (Grundke-Iqbal et al., 1986). La proteína tau en estas condiciones se autoagrega, los microtúbulos se desestabilizan y como consecuencia, la función neuronal se compromete.

La hiperfosforilación de tau se ha usado para estudiar el progreso de la patología en la enfermedad de Alzheimer. La progresión de la enfermedad se ha caracterizado en diferentes estadios en función de las regiones del cerebro afectadas. Comienza en la corteza transentorrinal y avanza a través de la corteza entorrinal, hipocampo y cortezas temporal, parietal y frontal (Braak and Braak, 1991). Estos cambios en la fosforilación de tau son seguidos por lesiones neurofibrilares donde tau se agrega de forma aberrante para formar los NFT. No está claro, sin embargo, que las lesiones intracelulares de tau sean tóxicas para la neurona, ya que la degeneración de una neurona que contenga lesiones neurofibrilares puede llevar un periodo de tiempo muy largo, incluso décadas (Morsch et al., 1999). La neurona dañada, eventualmente degenera y tras la muerte y lisis neuronal, componentes intracelulares, como los NFT (Goedert, 1999) y la proteína tau no polimerizada (Iqbal et al., 2005) son secretados al medio extracelular. Los NFT que se encuentran en el espacio extracelular, son llamados "ovillos fantasmas", existiendo una correlación inversa entre el número de ovillos extracelulares y el de neuronas que sobreviven en el hipocampo (Bondareff et al., 1989; Cras et al., 1995; Fukutani et al., 1995). Esto sugiere un efecto tóxico de la proteína tau extracelular no unida a microtúbulos tras la degeneración neuronal. Modificaciones como la fosforilación pueden incrementar la población de tau no unida a microtúbulos (Busciglio et al., 1995). La muerte neuronal es un rasgo patológico que ocurre en la enfermedad de Alzheimer y en otras tauopatías, cuya causa no se conoce exactamente aunque podría producirse un efecto tóxico sobre las mismas por parte de elementos liberados tras la muerte neuronal. Por otro lado, la heparina es un componente de la matriz extracelular que se une a tau a través de su región de unión a microtúbulos (Pérez et al., 1996), aunque se desconoce las implicaciones directas de dicha unión sobre los efectos deletéreos de la proteína tau.

A pesar de los esfuerzos de investigación hechos en el pasado, el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer esta muy lejos de ser satisfactorio. Por lo tanto, la provisión de compuestos para el tratamiento de alteraciones patológicas en sistemas neuronales, como la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías en humanos, es de gran importancia.

Descripción

Un objeto de la presente invención lo constituye el uso de un compuesto que se une al dominio de unión a microtúbulos de la proteína tau, en adelante uso de un compuesto de la presente invención, en la elaboración de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de tauopatías, preferentemente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en humanos.

Un objeto particular de la de la presente invención lo constituye el uso de un compuesto de la invención en el que el compuesto es la heparina, y de forma preferente heparina de bajo peso molecular dada su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (Bergamaschini et al., 2004).

Otro objeto de la presente invención lo constituye una composición farmacéutica o un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una tauopatía, en adelante composición farmacéutica de la presente invención, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o agente que se une al dominio de unión a microtúbulos de la proteína tau, junto con, opcionalmente, uno o más adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Otro objeto de la presente invención lo constituye el uso de la composición farmacéutica de la invención en un método de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero, preferentemente un ser humano, afectado por una tauopatía, en adelante uso de la composición farmacéutica de la presente invención, consistente en la administración de dicha composición terapéutica que inhibe la toxicidad de la proteína tau.

Un objeto particular de la presente invención lo constituye el uso de la composición farmacéutica de esta invención en el que la tauopatía pertenece, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal con parkinsonismo asociada al cromosoma 17, demencia supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica/complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de pick, degeneración corticobasal y enfermedad granular argirofílica (Lee et al., 2001); y de forma preferente, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se enfrenta al problema de proporcionar nuevas herramientas terapéuticas para la profilaxis y/o tratamiento de tauopatías, preferentemente de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se basa en que los inventores han descubierto que compuestos que interaccionan con la proteína tau no polimerizada, y más concretamente con su región de unión a microtúbulos, como la heparina (Pérez et al., 1996), inhiben la toxicidad debida a la proteína tau no polimerizada en células neuronales. Una consecuencia de esta inhibición provocada por la heparina es una bajada significativa en el número de células muertas cuando la proteína tau es añadida en su presencia, pero no cuando se añade tau polimerizado en forma de PHF (Ejemplo 1), lo que podría explicar la propagación de la patología de tau en el cerebro de los enfermos de Alzheimer previamente indicada (Braak and Braak, 1991). De este modo, poblaciones de neuronas de regiones susceptibles (como la corteza transentorrinal), serían dañadas y finalmente degenerarían, secretando al medio extracelular sus componentes intracelulares, entre los que se encuentra la proteína tau no polimerizada. Esta proteína tau no polimerizada sería tóxica para las neuronas vecinas, las cuales serían dañadas y finalmente degenerarían repitiéndose el proceso y avanzando la degeneración neuronal como se ha indicado previamente (Braak and Braak, 1991).

De este modo, otros compuestos que interaccionen con este dominio o región de tau, la heparina entre otros, podrían prevenir el efecto tóxico de la proteína tau. Así, anticuerpos como el 7.51 (Novak et al., 1991) o el 12E8 (Seubert et al., 1995) (Athena Neurosciences, CA), reaccionan específicamente contra esta región de tau, y podrían ser usados para prevenir dicho efecto tóxico.

El tratamiento terapéutico de las tauopatías derivado de esta invención...

1. Uso de un compuesto que se une al dominio de unión a microtúbulos de la proteína tau en la elaboración de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de tauopatías perteneciente al siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal con parkinsonismo asociada al cromosoma 17, demencia supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica/complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de pick, degeneración corticobasal y enfermedad granular argirofílica.

2. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto es la heparina.

3. Uso según la reivindicación 2 caracterizado porque la heparina es heparina de bajo peso molecular.

4. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto es un anticuerpo.

5. Uso según la reivindicación 4 caracterizado porque el anticuerpo pertenece al siguiente grupo: anticuerpo 7.51 y el 12E8.

6. Composición farmacéutica o medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una tauopatía caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o agente que se une al dominio de unión a microtúbulos de la proteína tau, junto con, opcionalmente, uno o más adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

7. Composición según la reivindicación 6 caracterizada porque el compuesto que se une al dominio de unión a microtúbulo de la proteína tau es la heparina.

8. Composición según la reivindicación 7 caracterizada porque la heparina es heparina de bajo peso molecular.

9. Composición según la reivindicación 6 caracterizada porque el compuesto es un anticuerpo.

10. Composición según la reivindicación 9 caracterizada porque el anticuerpo pertenece al siguiente grupo: anticuerpo 7.51 y el 12E8.

11. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 6 a la 10 en un método de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero, preferentemente un ser humano, afectado por una tauopatía que consistente en la administración de dicha composición terapéutica que inhibe la toxicidad de la proteína tau.

12. Uso según la reivindicación 11 caracterizado porque la tauopatía pertenece al siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal con parkinsonismo asociada al cromosoma 17, demencia supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica/complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de pick, degeneración corticobasal y enfermedad granular argirofílica.