USO DE COMPUESTOS DE PIRAZOLINA SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA COAGULACION.

Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.



La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación en seres humanos y animales

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/006981.

Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: BUSCHMANN,HELMUT H., ERILL SAEZ,SERGIO.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 21 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.

Clasificación PCT:

  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.

Fragmento de la descripción:

Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación en seres humanos y animales.

Los trastornos relacionados con la coagulación, que incluyen la profilaxis frente a la coagulación no deseada, son un problema de salud muy extendido especialmente en los ancianos pero también en personas con muchos factores de riesgo, que últimamente tienen como problema el peligro de sufrir un accidente cerebrovascular. No es necesario decir que, como es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, ha recibido mucha atención pública, por lo tanto, dadas las pocas elecciones que tiene hbox{un paciente potencial en esta situación, conduce a una clara necesidad médica.}

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos para su uso como principios activos en medicamentos que son adecuados para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

Dicho objeto se logra usando los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I dados a continuación, los esteroisómeros, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes de los mismos.

Parece que estos compuestos tienen un efecto marcado en los parámetros lipídicos del síndrome metabólico.

Por lo tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere al uso de un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I


en la que

quadR1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, quadR2, R3 y R4 cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R8, SH, SR8, SOR8, NH2, NHR8, NR8R9, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR8 o -(C=O)-NR8R9 en los que R8 y R9 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado, quadR5 y R6 cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10, SH, SR10, SOR10, NH2, NHR10, NR10R11, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10 y -(C=O)-NR10R11, en los que R10 y opcionalmente R11 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado; quadR7 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10, SH, SR10, SOR10, NH2, NHR10, NR10R11, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10 y -(C=O)-NR10R11, en los que R10 y opcionalmente R11 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado; quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, quadpara la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

En uno de sus otros aspectos, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I


en la que

quadR1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, quadR2, R3 y R4 cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R8, SH, SR8, SOR8, SO2R8, NH2, NHR8, NR8R9, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR8 o -(C=O)-NR8R9 en los que R8 y R9 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado, quadR5 y R6 cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10, SH, SR10, SOR10, NH2, NHR10, NR10R11, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10 y -(C=O)-NR10R11, en los que R10 y opcionalmente R11 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado; quadR7 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10, SH, SR10, SOR10, NH2, NHR10, NR10R11, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10 y -(C=O)-NR10R11, en los que R10 y opcionalmente R11 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado; quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, quadpara la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

Estos compuestos tienen un efecto sorprendente en los trastornos relacionados con la coagulación.

Los trastornos relacionados con la coagulación abarcan según se define en esta invención especialmente el riesgo de una coagulación no deseada alta o rápida de forma no fisiológica, o la agregación plaquetaria. Por lo tanto, también incluye el uso profiláctico o agudo de inhibidores de la agregación plaquetaria para disminuir el miedo real o percibido que viene con la coagulación no controlada de accidente cerebrovascular. Según se define aquí, por lo tanto, el tratamiento también incluye la profilaxis.

Grupos alifáticos preferidos, lineales o ramificados,...

 

Reivindicaciones:

1. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,


en la que

quadR1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, quadR2, R3 y R4 cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R8, SH, SR8, SOR8, NH2, NHR8, NR8R9, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR8 o -(C=O)-NR8R9 en los que R8 y R9 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado, quadR5 y R6 cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10, SH, SR10, SOR10, NH2, NHR10, NR10R11, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10 y -(C=O)-NR10R11, en los que R10 y opcionalmente R11 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado; quadR7 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10, SH, SR10, SOR10, NH2, NHR10, NR10R11, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10 y -(C=O)-NR10R11, en los que R10 y opcionalmente R11 para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado; quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, quadpara la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general I se selecciona de compuestos según la fórmula general Ia o Ib o cualquier mezcla de los mismos


3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I al menos uno de R2, R3 o R4 representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R2, R3 o R4 es diferente de hidrógeno.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R7 representa hidrógeno.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R2, R3 y R4 cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF3, preferiblemente R2, R3 y R4 cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R5 y R6 cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF3, preferiblemente R5 y R6 cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R2 representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que R3 y R4 representan hidrógeno.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R5 y R6 cada uno de ellos representa un átomo de cloro en la posición 2 y 4 del anillo fenilo, mientras que R7 representa hidrógeno.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

10. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general I se selecciona de un compuesto de fórmula general II


en la que

quadR1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, quadR12 o R13 cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, SH, NH2, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, quadR14 o R15 cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, SH, NH2, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general II se selecciona de compuestos según la fórmula general IIa o IIb o cualquier mezcla de los mismos


12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general II R12 y R13 cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF3, preferiblemente R12 y R13 cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 ó 12, caracterizado porque compuesto según la fórmula general II R14, y R15 cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF3, preferiblemente R14 y R15 cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque compuesto según la fórmula general II R13 representa Cl y R12 representa hidrógeno.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque compuesto según la fórmula general II R14 y R15 cada uno de ellos representa Cl.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general II R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

17. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el compuesto según la fórmula general II se selecciona del grupo constituido por:

•vtcortaunaácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quado cualquier mezcla de los mismos quadopcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

18. Uso de un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X,


en la que

quadR16 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, quadR17 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, quadR18 representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR19R20-, quadR19 y R20, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO2-R21-, o un resto -NR22R23-, con la condición de que R19 y R20 no representan de forma idéntica hidrógeno, quadR21 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, quadR22 y R23, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, quadpara la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

19. Uso según la reivindicación 18, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R16 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R16 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, más preferiblemente R16 representa un grupo fenilo, que está monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R17 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R17 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, más preferiblemente R17 representa un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en su posición 2 y 4.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R18 representa un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR19R20-, preferiblemente R18 representa un grupo cicloalifático C3-8 saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR19R20-, más preferiblemente R18 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, o un resto -NR18R19-.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R19 y R20, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical alifático C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos sustituido, un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2), un resto -SO2-R21-, o un resto -NR22R23-, preferiblemente uno de estos residuos R19 y R20 representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R19 y R20 representa un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO2-R21-, o un resto -NR22R23-, o R19 y R20, idénticos o diferentes, cada uno de ellos representa un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente uno de estos residuos R19 y R20 representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R19 y R20 representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO2-R21-, o un resto -NR22R23-, o R19 y R20, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.

23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R21 representa un grupo alifático C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2), preferiblemente R21 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-6.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R22 y R23, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 átomos de carbono, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2), preferiblemente R22 y R23, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general X está representado por una estructura en la que

quadR16 representa un anillo fenilo, que está monosustituido con un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4, quadR17 representa un anillo fenilo, que está disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de cloro, en su posición 2 y 4, quadR18 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR19R20-, quadR19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, quadR20 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un resto -SO2-R21-, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, idénticos o diferentes, grupos alquilo C1-6, y quadR21 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser idénticos o diferentes, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, caracterizado porque al menos un compuesto según la formula X se selecciona del grupo constituido por:

quadN-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, quad(rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, quad(R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, quad(S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, quad[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quad(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quaddietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quad[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona, quadN-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenil sulfonamida, quadopcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

27. Uso de una combinación (A) que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X según se define en las reivindicaciones 18 a 26 y al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I o II según se define en las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

28. Uso según cualquiera de la reivindicación 27, caracterizado porque para la combinación (A) se usan al menos los siguientes compuestos:

•vtcortaunaácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quado cualquier mezcla de los mismos quady •vtcortaunaN-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; •vtcortauna(rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; •vtcortauna(R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; o •vtcortauna(S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; quado cualquier mezcla de los mismos quadcada uno de ellos opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

29. Una combinación (B) que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X según se define en las reivindicaciones 18 a 26 o al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I o II según se define en las reivindicaciones 1 a 17 con al menos un agente antitrombótico.

30. Una combinación (B) según la reivindicación 30, caracterizada porque el agente antitrombótico se selecciona del grupo constituido por

antagonistas de la vitamina K, tales como dicumarol, fenindiona, warfarina, fenprocumon, acenocumarol, biscumacetato de etilo, clorindiona, difenadiona, y tioclomarol;

heparina y sus derivados, tales como heparina, antitrombina III, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, danaparoide, tinzaparina, sulodexida, bemiparina, y certoparina;

inhibidores de la agregación trombocítica (excepto heparina y sus derivados), tales como ditazol, cloricromeno, picotamida, clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico, dipiridamol, carbasalato cálcico, epoprostenol, indobufeno, iloprost, sulfinpirazona, abciximab, anagrelida, aloxiprina, eptifibatida, tirofiban, triflusal, beraprost, y intrifiban;

enzimas, tales como estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa, urocinasa, fibrinolisina, brinasa, reteplasa, saruplasa, ancrod, drotecogin alfa (activada), tenecteplasa, y proteína C;

inhibidores directos de la trombina, tales como desirudina, lepirudina, argatroban, melagatran, y ximelagatran;

otros agentes antitrombóticos, tales como defibrotide, condroitinsulfato B, fondaparinux, y pentosanpolisulfato sódico.

31. Una combinación (B) según la reivindicación 29 a 30, caracterizado porque al menos un compuesto de pirazolina sustituido según las fórmulas generales X, I o II se selecciona de:

•vtcortaunaN-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, •vtcortauna(rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, •vtcortauna(R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, •vtcortauna(S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, •vtcortauna[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortauna(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunadietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortauna[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona, •vtcortaunaN-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida, •vtcortaunaácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, •vtcortaunaácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quado cualquier mezcla de los mismos quadopcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

32. Medicamento que comprende la combinación (B) según las reivindicaciones 29 a 31, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

33. Uso de una combinación (B) según las reivindicaciones 29 a 31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.


 

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