USO DE COMPUESTOS DE COMPLEJO DE HIERRO (III) PARA EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DE CARENCIA DE HIERRO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA CRONICA.

Uso de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono para la producción de un fármaco para el tratamiento oral de estados de carencia de hierro en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica

Uso de compuestos de complejo de hierro (III) para el tratamiento de estados de carencia de hierro en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica.

La presente invención se refiere a nuevas aplicaciones terapéuticas de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono o derivados de los mismos, en particular con dextrinas o productos de oxidación de dextrinas, concretamente para la producción de fármacos para el tratamiento oral de estados de carencia de hierro en pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, en particular enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa.

La carencia de hierro es la carencia de oligoelementos más frecuencia en el mundo. Aproximadamente 2 mil millones de personas en el mundo padecen carencia de hierro o anemia ferropénica (E.M. DeMaeyer, "Preventing and controlling ion deficiency anaemia through primary health care", Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1989, ISBN 92 4 154249 7).

Por el documento WO 95/351 13 se conoce el uso de óxido de hierro (III) como principio activo para el tratamiento de enfermedades de insuficiencia inmunitaria, en particular el SIDA.

Por el documento DE 1467980 se conocen preparaciones de inyección de hierro que pueden usarse terapéuticamente y procedimientos para su producción.

Por el documento US 3076798 se conocen procedimientos para la producción de compuestos de complejo de hierro (III)-polimaltosa, que son adecuados para la administración parenteral.

Por el documento WO 04/037865 se conoce el uso de complejos de hierro-hidrato de carbono para el tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de hierro.

Por el documento WO 03/0871 64 se conocen compuestos de complejo de hierro con dextrinas hidrogenadas para el tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de hierro.

Por el documento WO 02/46241 se conocen compuestos de complejo de hierro (III)-pululano y su uso para el tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de hierro.

El documento WO 99/48533 da a conocer compuestos de hierro-dextrano para el tratamiento de anemia ferropénica, que comprenden dextrano hidrogenado con un peso molecular determinado de aproximadamente 1000 Dalton.

I. Maslovski, American Journal of Hematology, abril de 2005, tomo 78, n.º 4, págs. 261-264 da a conocer la actividad de Ferrlecit®, un complejo de hierro (III)-gluconato en sacarosa con un peso molecular de 350000, o Venofer®, un complejo de hierro (III)-sacarosa, para el tratamiento intravenoso de pacientes con anemia, que padecen enfermedad intestinal inflamatoria crónica.

G. Bodemar et al., Scandinavian Journal of Gastroenterology, mayo de 2004, tomo 39, págs. 454-458, describe compuestos de hierro (III)-sacarosa para el tratamiento intravenoso de anemia en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

El documento DE-A-102 49 552 describe compuestos de complejo de hierro (III) con maltodextrinas y su uso (de manera especialmente preferida parenteral) para el tratamiento de anemia.

El documento CH-A-694 197 describe compuestos de hierro (III)-polimaltosa para el tratamiento de anemia, pero sin dar indicaciones sobre efectos en el tracto gastrointestinal o en la EII o enfermedad de Crohn.

El sulfato de hierro es conocido por provocar con relativa frecuencia reacciones secundarias dependientes de la dosis desagradables, tales como trastornos gastrointestinales o un cambio de coloración de los dientes. El hierro de los compuestos de sal de hierro experimenta la difusión pasiva de iones hierro libres. El hierro puede entrar en la circulación y provocar de este modo reacciones secundarias o una intoxicación por hierro. Por consiguiente el valor de DL50 también es relativamente bajo en ratones blancos con 230 mg de hierro/kg.

En Oski et al. "Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1 983; tomo 71; 877-880 se da a conocer el uso de hierro-dextrano. El uso parenteral de hierro-dextrano es desventajoso porque puede aparecer un choque anafiláctico inducido por dextrano.

Las enfermedades intestinales inflamatorias (enfermedad inflamatoria del intestino, EII) comprenden un grupo de enfermedades del tracto gastrointestinal que se caracterizan por una inflamación intestinal y una evolución crónica con recidivas continuas. La EII se caracterizó tradicionalmente como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, basándose en criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Aunque la etiología de la EII requiere aún definición, estudios clínicos y experimentales recientes sugieren que el desencadenante y la patogénesis de estas enfermedades son multifactoriales y que están implicadas interacciones entre factores genéticos, ambientales e inmunitarios.

Las enfermedades intestinales inflamatorias no están extendidas uniformemente en el mundo. Hay una clara tendencia a una aparición aumentada en los países desarrollados en comparación con los países menos desarrollados. La existencia de la EII en Europa asciende a aproximadamente 390 casos por cada 100.000 personas. Una extrapolación de estas cifras a la población europea de aproximadamente 580 millones da como resultado una cifra estimada de 2,2 millones de personas que están afectadas por la EII (Loftus EV, Jr., Gastroenterology 2004, 126, 1 1504-151 7). La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se diagnostican con la mayor frecuencia en adolescentes mayores y adultos jóvenes, pero pueden aparecer a cualquier edad.

La colitis ulcerosa es una enfermedad de la mucosa, que afecta habitualmente al recto y que se extiende entonces a las zonas adyacentes, de manera que el colon se ve afectado total o parcialmente. La propagación tiene lugar de manera continua, sin que queden zonas de mucosa no afectada. Los principales síntomas de la colitis ulcerosa son diarrea intensa, hemorragias rectales, expulsión de mucosa y dolores de estómago espásticos. La gravedad de los síntomas está correlacionada con la propagación de la enfermedad.

La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier zona del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, pero afecta con la mayor frecuencia al intestino delgado y/o al colon. La inflamación es transmural y segmental, habiendo zonas normales entre las zonas de intestino enfermo. Las consecuencias de la inflamación incluyen la formación de fístulas en otras asas intestinales, la vejiga, la vagina o la piel perianal, abscesos abdominales o perianales y estrechamientos intestinales. La ubicación y la evolución de la enfermedad influyen en las manifestaciones clínicas. Los síntomas más frecuentes son diarrea, dolores de estómago espásticos, fiebre, anorexia y pérdida de peso.

Las manifestaciones extraintestinales de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn pueden afectar a múltiples sistemas de órganos, tales como ojos, piel y articulaciones, así como a órganos gastrointestinales incluyendo el hígado y la vesícula biliar.

El tratamiento comprende la administración de agentes antiinflamatorios, eventualmente de antibióticos, y un cambio de alimentación. Ocasionalmente puede ser necesaria una operación. Además tiene lugar con frecuencia una psicoterapia, por un lado para superar el estrés, que se considera uno de los desencadenantes, por otro lado para el tratamiento de depresiones, que aparecen con frecuencia como consecuencia de las molestias que vuelven a aparecer de manera crónica (véase, por ejemplo Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 256ª edición, de Gruyter, págs. 302/303, pág. 443; http://familydoctor.org o http://www.mayoclinic.com).

La carencia de hierro aparece en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica con frecuencia como complicación. Las hemorragias intestinales crónicas pueden conducir a que se pierda más hierro que el que se ingiere mediante la alimentación. Las preparaciones de hierro orales habituales, en general sales de hierro (II), provocan con frecuencia efectos secundarios gastrointestinales graves, lo que conduce a un mal cumplimiento del paciente. El tratamiento oral con hierro puede potenciar las lesiones del tejido intestinal por la catálisis de la formación de especies de oxígeno reactivas. Dado que el hierro libre es un catalizador fuerte de la formación de especies de oxígeno reactivas, el tratamiento oral con hierro (II) para pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica puede ser incluso dañino. Las preparaciones orales de hierro (II) tienen una mala absorción y conducen a altas concentraciones...

1. Uso de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono para la producción de un fármaco para el tratamiento oral de estados de carencia de hierro en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que los hidratos de carbono se seleccionan del grupo que consiste en dextranos y dextranos hidrogenados, dextrinas y dextrinas hidrogenadas u oxidadas así como pululano, oligómeros y pululano hidrogenado.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que los hidratos de carbono se seleccionan de dextrinas oxidadas o hidrogenadas.

4. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de complejo de hierro (III) es un compuesto de complejo de hierro (III)-polimaltosa.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto de complejo de hierro (III)-polimaltosa tiene un peso molecular en el intervalo de desde 20000 hasta 500000 Dalton.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de complejo de hierro (III) es un compuesto de complejo de hierro (III) con un producto de oxidación de una o varias maltodextrinas.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto de complejo de hierro (III) es un complejo soluble en agua de hierro-hidrato de carbono, que puede obtenerse de una disolución acuosa de sal de hierro (III) y una disolución acuosa del producto de la oxidación de una o varias maltodextrinas con una disolución acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo alcalino, encontrándose en el caso de utilizar una maltodextrina su equivalente de dextrosa a de 5 a 37 y en el caso de utilizar una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la mezcla a de 5 a 37 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que forman parte de la mezcla a de 2 a 40.

8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el fármaco se encuentra en forma de un comprimido, de una emulsión o disolución acuosa, como producto granulado, cápsula, gel o como sobre.

9. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la enfermedad intestinal inflamatoria crónica es enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa.