USO DE COMPUESTOS DE COMPLEJO DE HIERRO (III).

Uso de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono,

para la producción de un fármaco para mejorar las defensas inmunitarias y/o la función cerebral en pacientes sin anemia por deficiencia de hierro o deficiencia de hierro, en el que el compuesto de complejo de hierro (III) es un compuesto de complejo de hierro (III)-polimaltosa o un compuesto de complejo de hierro (III) con un producto de oxidación de una o varias maltodextrinas

Uso de compuestos de complejo de hierro (III).

La presente invención se refiere a nuevas aplicaciones terapéuticas de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono o derivados de los mismos, especialmente con dextrinas o productos de oxidación de dextrinas, especialmente para la producción de fármacos para mejorar las defensas inmunitarias y/o la función cerebral en pacientes sin deficiencia de hierro o anemia por deficiencia de hierro.

La deficiencia de hierro es la deficiencia de oligoelementos más frecuente a nivel mundial. No sólo se ven afectados niños, desde lactantes hasta adolescentes, en los países en desarrollo, sino que se observa también en un número significativo de niños en los países ricos industrializados. Por ejemplo, el 28% de los adolescentes en Canadá muestran síntomas de deficiencia de hierro.

A partir del documento WO 95/35113 se conoce el uso de óxido de hierro (III) como principio activo para el tratamiento de enfermedades de inmunodeficiencia, especialmente el SIDA.

A partir del documento DE 1 467980 se conocen preparaciones para inyección de hierro de uso terapéutico y procedimientos para su producción.

A partir del documento US 3076798 se conocen procedimientos para la producción de compuestos de complejo de hierro (III)-polimaltosa, que son adecuados para la administración parenteral.

A partir del documento WO 2004037865 se conoce el uso de complejos de hierro-hidrato de carbono para el tratamiento o la profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

A partir del documento WO 03/087164 se conocen compuestos de complejo de hierro con dextrinas hidratadas para el tratamiento o la profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

A partir del documento WO 02/46241 se conocen compuestos de complejo de hierro (III)-pululano y su uso para el tratamiento o la profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

A partir de Baumgartner "New Aspects of Iron Therapy", Second Ferrum Meeting, Lisboa 1994 se conoce que tanto la actividad como la función cognitiva del hemisferio cerebral izquierdo dependen del estado del hierro de un individuo. En el mismo, Baumgartner menciona un estudio de Walter, según el cual una anemia por hierro conduce de manera significativa a un desarrollo psicomotor y mental limitado en los niños. El compuesto usado en el estudio fue sulfato de hierro. Sin embargo, después de 75 días de la administración de sulfato de hierro, Walter no encontró mejora alguna del desarrollo psicomotor y mental.

Otros estudios mencionados por Baumgartner muestran una mejora significativa de la función cognitiva en el caso de un tratamiento con hierro.

Además, Baumgartner presenta estudios clínicos que reflejan la influencia del estado del hierro sobre las funciones inmunológicas.

Se sabe que el sulfato de hierro provoca con relativa frecuencia desagradables reacciones secundarias dependientes de la dosis, tales como trastornos gastrointestinales o una decoloración de los dientes. El hierro de compuestos de sal de hierro está sujeto a la difusión pasiva de iones hierro libres. El hierro puede entrar en la circulación y de esta manera provocar reacciones secundarias o una intoxicación por hierro. De manera correspondiente, también el valor de DL50 en ratones blancos con 230 mg de hierro/kg es relativamente bajo. Por tanto, es desventajoso el uso de compuestos de sal de hierro, especialmente en el tratamiento de niños en los que el hierro es particularmente importante para el desarrollo del cerebro y del sistema inmunitario.

El estudio mencionado igualmente por Baumgartner en la publicación, Tucker "Iron status and brain function: serum ferritin levels associated with asymmetries of cortical electrophysiology and cognitive performance" (Am. J. Clin. Nutr. 1984; 39: 105-113) muestra que la función cerebral es proporcional al nivel de ferritina.

Oski "Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1983; volumen 71; 877-880 usa hierro-dextrano. El uso parenteral de hierro-dextrano es desventajoso porque puede producirse un choque anafiláctico inducido por dextrano.

El documento WO 2004/037865 de la solicitante da a conocer el uso de los compuestos de complejo de hierro (III) usados en la presente aplicación para la producción de un medicamento para el tratamiento de la deficiencia de hierro y anemia por deficiencia de hierro e indica la mejor tolerancia de estos complejos.

El documento 02/46241 da a conocer el uso de complejos de hierro (III)-pululano para la producción de un medicamento para el tratamiento de la deficiencia de hierro y anemia por deficiencia de hierro.

El documento 95/35113 da a conocer la eficacia de compuestos de hierro (III) para el tratamiento de la inmunodeficiencia. Se describe una eficacia antiviral in vitro contra cepas del VIH.

Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und ihre Grenzgebiete, 1988, volumen 43, n.º 21, págs. 597-601 es un artículo de revisión científico sobre las relaciones entre el aporte de hierro y el metabolismo del hierro en enfermedades infecciosas y parasitosis así como la capacidad funcional del sistema inmunitario. Se da a conocer especialmente que la administración intramuscular de determinados compuestos de hierro orgánicos tiene efectos desfavorables sobre las defensas frente a infecciones.

International Journal of Pediatric Hematology/Oncology, volumen 4, páginas 171-180 es un artículo de revisión científico sobre enfermedades asociadas al hierro en los glóbulos rojos durante la lactancia y la niñez. En ese documento se representan de forma general las consecuencias de anemias por deficiencia de hierro. No se tratan en particular compuestos de complejo de hierro (III).

Por tanto, los inventores se plantearon la tarea de encontrar compuestos de hierro muy tolerables, que sean adecuados para mejorar la función cerebral y las defensas inmunitarias especialmente en niños, incluidos lactantes y adolescentes.

En un estudio pudieron determinar que compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono, especialmente con polimaltosa (maltodextrina) son particularmente tolerables, presentan un alto cumplimiento de los pacientes y producen una mejora significativa de las defensas inmunitarias y/o de la función cerebral. A este respecto fue sorprendentemente también que se encontrara una mejora significativa temprana de las defensas inmunitarias y/o de la función cerebral, aunque los compuestos de complejo de hierro (III)-polimaltosa conducen sólo a un aumento lento del nivel de ferritina. Basándose en este resultado completaron la presente invención. Por tanto, es objeto de la invención el uso de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono para la producción de un fármaco para mejorar las defensas inmunitarias y/o la función cerebral según la reivindicación 1.

La mejora de las defensas inmunitarias en el sentido de la invención significa una mejora significativa de las respuestas inmunitarias, tal como se muestra por ejemplo en una mejora significativa de la respuesta de los linfocitos frente a fitohemaglutinina (PHA) con el uso del método MTT, en una mejora en la prueba de azul de nitrotetrazolio (MBT) con el uso de neutrófilos, en una mejora de la capacidad bactericida de neutrófilos (PCA) medida mediante el procedimiento turbidimétrico, en una mejora de los anticuerpos monoclonales, por ejemplo CD3, CD4, CD8 y CD56, contados por ejemplo con un citómetro de flujo BD con un método de coloración sencillo y/o en la respuesta de anticuerpos frente al sarampión, H. influenzae y tétanos.

Una mejora de la función cerebral en el sentido de la invención incluye especialmente una mejora de las funciones cognitivas y del comportamiento emocional y se expresa por ejemplo en una mejora en la prueba de memoria a corto plazo (STM), en la prueba de memoria a largo plazo (LTM), en la prueba de las matrices progresivas de Raven, en la escala de inteligencia de Welschers para adultos (WAIS) y/o en el coeficiente emocional (prueba de EQ-i, YV de BarOn; versión para jóvenes).

Los compuestos de complejo de hierro (III) que pueden emplearse según la invención con hidratos de carbono incluyen preferiblemente aquéllos en los que los hidratos de carbono se seleccionan del grupo que consiste en dextranos, dextrinas así como pululano, y oligómeros de los mismos. Se prefieren especialmente compuestos de complejo de hierro (III) con dextrinas o productos de oxidación de las mismas. Ejemplos...

1. Uso de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono, para la producción de un fármaco para mejorar las defensas inmunitarias y/o la función cerebral en pacientes sin anemia por deficiencia de hierro o deficiencia de hierro, en el que el compuesto de complejo de hierro (III) es un compuesto de complejo de hierro (III)-polimaltosa o un compuesto de complejo de hierro (III) con un producto de oxidación de una o varias maltodextrinas.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de complejo de hierro (III)-polimaltosa tiene un peso molecular en el intervalo de desde 20000 hasta 500000 Dalton.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de complejo de hierro (III) con un producto de oxidación de una o varias maltodextrinas es un complejo de hierro-hidrato de carbono soluble en agua, que puede obtenerse a partir de una solución salina acuosa de hierro (III) y una disolución acuosa del producto de la oxidación de una o varias maltodextrinas con una disolución acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo alcalino, en el que en el caso de la utilización de una maltodextrina su equivalente de dextrosa se encuentra a de 5 a 37 y en el caso de la utilización de una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la mezcla se encuentra a de 5 a 37 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales contenidas en la mezcla se encuentra a de 2 a 40.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para la administración oral o parenteral.

5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un fármaco para el tratamiento de niños, adolescentes o adultos.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco se encuentra en forma de un comprimido, una emulsión o disolución acuosa, como granulado, cápsula, gel o como sobre.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6 para mejorar el nivel de neutrófilos, el nivel de anticuerpos y/o la función linfocítica, determinada mediante la reacción linfocítica frente a fitohemaglutinina.