USO DE ADEFOVIR O TENOFOVIR PARA INHIBIR VIRUS DE TIPO VTMR IMPLICADOS EN EL CANCER DE MAMA Y EN LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA.

El uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos,

en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la actividad de la transcriptasa inversa de los retrovirus de tipo VTMR

Uso de adefovir o tenofovir para inhibir virus de tipo VTMR implicados en el cáncer de mama y en la cirrosis biliar primaria.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense Nº 60/538.066, presentada el 21 de enero de 2004.

Antecedentes de la invención

La cirrosis biliar primaria (CBP) humana es un trastorno autoinmune que se caracterizada por una progresiva destrucción de los pequeños conductos biliares intrahepáticos, lo que acaba llevando a una deficiencia hepática y a la necesidad de un trasplante de hígado (Neuberger, J., Lancet 350:875-879, 1997). La característica distintiva de esta enfermedad es la presencia de autoanticuerpos al complejo piruvato deshidrogenasa (CPD-E2) mitocondrial (Nishio, A., et al., Hepatology 25: 1085-1089, 1997). Este complejo se expresa normalmente en la membrana mitocondrial interna, pero en la mayoría de los pacientes de CBP se localiza de forma aberrante en la superficie celular de las células y macrófagos epiteliales biliares de los nodos linfáticos no hepáticos (Joplin, R. y Gershwin, M.E., Seminars in Liver Disease 17:97-103, 1997). Esta expresión aberrante del CPD-E2 puede desempeñar un papel en la patogénesis de la CBP. En la actualidad, el único tratamiento aprobado para la CBP es el ácido biliar, el ácido ursodeoxicólico (URSO). Para algunos pacientes, el URSO mejora los marcadores bioquímicos del hígado y ralentiza la progresión de la enfermedad; sin embargo, más del 65% de los pacientes sigue desarrollando la enfermedad progresiva y precisa trasplantes de hígado (Lee, Y. y Kaplan M., Current Gastroenterology Reports 1:38-41, 1999). Un tratamiento que inhiba la causa de la enfermedad, y no solo sus efectos, tiene el potencial de ser mucho más beneficioso que el URSO por sí solo. Se ha formulado la hipótesis de que un agente infeccioso o un desencadenante ambiental puedan ser responsables del desarrollo de la CBP. Recientemente se clonó un nuevo ß-retrovirus exógeno a partir de pacientes de CBP que puede ser detectado en aproximadamente el 75% de los pacientes de CBP mediante RCP-TI (Xu, L., et al., PNAS 100: 8454-8459, 2003). Las nuevas secuencias virales son 91-99% homólogas a las secuencias provirales humanas procedentes de tejido de cáncer de mama y de múltiples cepas del virus del tumor mamario del ratón (VTMR). Debido a la elevada homología entre los retrovirus humanos recién identificados y el VTMR, es posible que este virus sea una variante del VTMR que haya saltado de una especie a otra y que no sea realmente un nuevo virus humano. Los estudios de microscopía electrónica revelaron partículas semejantes a los ß-retrovirus in vivo e in vitro en muestras de células hepáticas procedentes de pacientes de CBP. Además, el fenotipo de la CBP, tal como es medido por la localización aberrante del CPD-E2, podría inducirse en células epiteliales biliares (CEB) primarias normales mediante incubación con medios condicionados procedentes de los nodos linfáticos de un paciente de CBP. Estos resultados sugerían que el nuevo ß-retrovirus humano podría ser el agente etiológico de la CBP. Por lo tanto, se llevaron a cabo varios estudios clínicos piloto para determinar la eficacia de dos terapias antirretrovirales del VIH en el tratamiento de los pacientes con CBP. Se dieron inhibidores de la transcriptasa inversa (TI): lamivudina (3TC, 150 mg), a diario, y Combivir® (3TC/AZT, 150 mg/300 mg), dos veces al día, durante un año a pacientes con CBP. Después de 6 meses, los pacientes en el grupo de estudio tratado con lamivudina no mostraron mejora significativa en varios parámetros de la función hepática. Sin embargo, resultó evidente una mejora significativa en estos marcadores de la función hepática en el grupo de estudio tratado con Combivir. El análisis de las biopsias hepáticas también revelo una histología hepática mejorada solamente en los pacientes tratados con Combivir (Mason, A., et al., Abstracts 54th Annual Meeting of AASLD, 2003). Es interesante que los niveles de anticuerpos antimitocondriales en los pacientes tratados con regímenes de ambos fármacos se vieron reducidos significativamente (Mason, A. y Nair, S., Current Gastroenterology Reports 4:45-51, 2002). Se ha demostrado que el trifosfato de AZT inhibe directamente la enzima TI VTMR con la misma eficiencia que la enzima TI VIH (Wu, J., et al., J. Biol. Chem. 268:9980-9985, 1993). Esto sugiere que el evidente beneficio clínico del Combivir en los pacientes con CBP podría ser consecuencia del efecto antiviral directo de la AZT. Además de la CBP, se han identificado también secuencias de la envoltura viral con elevada homología con las correspondientes secuencias del VTMR en un 38% de los tumores de mama humanos sometidos a muestreo (Wang, Y., et al., Cancer Research 55:5173-5179, 1995). Se ha clonado toda la secuencia proviral y es aproximadamente homóloga en un 95% con el VTMR (Liu, B., et al., Cancer Research 61:1754-1759, 2001). El efecto de los antirretrovirales en el desarrollo o la progresión del cáncer de mama no ha sido evaluado.

Aunque estos datos no son prueba directa de que el ß-retrovirus recién identificado sea el agente causante de la CBP y/o del cáncer de mama, justifica una investigación ulterior en cuanto a los beneficios terapéuticos potencial de los inhibidores de la TI VIH para el tratamiento tanto de la CBP como del cáncer de mama. La observación de que la lamivudina pareciera menos eficaz que el Combivir en los estudios de CBP sugiere también que deberían evaluarse varios inhibidores de la TI para identificar el más efectivo.

Mason et al., en la patente estadounidense Nº 6.468.737, publicada el 22 de octubre de 2002, informaron del descubrimiento, la identificación y la caracterización de moléculas novedosas de ácido nucleico que están asociadas con la CBP. Estas secuencias nucleótidas son retrovirales en su origen y son indicativas de un retrovirus de la CBP que tiene una intensa correlación con los ABC. Se cree que esto constituye la primera evidencia para sugerir que el tejido de los pacientes con CBP puede albergar un agente transmisible. Mason et al. evaluaron la eficacia y la respuesta biológica de un inhibidor de la transcriptasa inversa en pacientes con CBP usando 150 mg de lamivudina al día durante un año. De los 10 pacientes tratados, ninguno tuvo una respuesta bioquímica completa al tratamiento, pero 8 pacientes tuvieron una reducción en sus niveles de AMA en plasma y 2 no experimentaron cambio alguno. Sus estudios sugieren que la susceptibilidad del retrovirus de la CBP a la inhibición de la transcriptasa inversa es imprevisible.

Los fosfonatos nucleósidos acíclicos 2-R-(fosfonometoxi)propil adenina (FMPA, tenofovir) y 2-(fosfonometoxi)etil adenina (FMEA, adefovir) son inhibidores de la TI con potente actividad antiviral que han sido aprobados por la FDA para el tratamiento del VIH y del VHB, respectivamente, respectivamente. Las versiones aprobadas de estos fármacos, Hepsera® (adefovir) y Viread® (tenofovir), están disponibles a escala mundial en Gilead Sciences, Inc. y sus socios comerciales. Dentro de las células diana, las quinasas celulares convierten estos fosfonatos en sus análogos difosfatados (FMPAff y FMEAff), que inhiben directamente la TI VIH (Holy, A., Recent Advances in Nucleosides: Chemistry and Chemotherapy, C. K. Chu (ed.), 167-238, 2002).

Reviews in Gastroenterological Disorders 2004 United States, vol. 4, no. 1, 2004, páginas 36 a 42, versa acerca de avances en las enfermedades hepáticas. Se da a conocer que la cirrosis biliar primaria puede tratarse usando Ursoviol y Metotrexato, mientras que el Adefovir, el Adefovir Dipivoxilo y el Tenofovir pueden ser alternativas para el tratamiento de la hepatitis B. Oncology research, vol. 10, pp. 523-531, 1998, versa acerca de los efectos antiproliferativos de los fosfonatos nucleósidos acíclicos en las líneas celulares que albergan el virus del papiloma humano (VPH). Molecular immunology 40 (2003), 297-303, da a conocer el uso de Tenofovir en la inmunoterapia contra el cáncer.

Resumen de la invención

Los metabolitos activos de adefovir y tenofovir (FMEAff y FMPAff) son activos contra la TI VTMR. Son 25 veces más potentes que los 3TCfff, lo que sugiere que el tenofovir y el adefovir pueden ser efectivos en la inhibición de los retrovirus de tipo VTMR, que pueden ser los agentes etiológicos implicados en la CBP y en el cáncer de mama.

Un aspecto de la invención se relaciona con el uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos,...

1. El uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la actividad de la transcriptasa inversa de los retrovirus de tipo VTMR.

2. El uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la replicación de los retrovirus de tipo VTMR.

3. El uso de adefovir o tenofovir conforme a las reivindicaciones 1 o 2 para tratar el cáncer de mama en mamíferos.

4. El uso de adefovir o tenofovir conforme a las reivindicaciones 1 o 2 para tratar la cirrosis biliar primaria humana.

5. El uso de dipivoxilo de adefovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, administrando de 10 mg a 100 mg de dipivoxilo de adefovir.

6. El uso de fumarato de disoproxilo de tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, administrando de 10 mg a 1000 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir.

7. El uso de dipivoxilo de adefovir o de fumarato de disoproxilo de tenofovir conforme a las reivindicaciones 5 o 6 para tratar el cáncer de mama en mamíferos.

8. El uso de dipivoxilo de adefovir o de fumarato de disoproxilo de tenofovir conforme a las reivindicaciones 5 o 6 para tratar la cirrosis biliar primaria humana.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además el uso de un segundo agente terapéutico seleccionado entre otros antivirales o inmunomoduladores.