Uso de acetato de megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

opcionalmente con adyuvantes y aditivos adecuados, para la producción de un medicamento para mejorar la función cardíaca y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica

Uso de acetato de megestrol para mejorar la función cardíaca y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

La presente invención se refiere a la mejora del tratamiento de pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y/o de pacientes con insuficiencia cardíaca usando la forma microcristalina de acetato de megestrol y composiciones del mismo.

Antecedentes de la invención

La enfermedad cardiovascular es un problema de atención sanitaria de gran importancia en la sociedad moderna. Las coronariopatías a menudo conducen a infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. En EE.UU., la insuficiencia cardíaca crónica es la razón más frecuente de hospitalización en personas mayores de 65 años de edad.

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es un síndrome complejo y afecta a muchos sistemas del cuerpo. El motivo más frecuente de ICC en ancianos es la coronariopatía [Ho KKL, Anderson KM, Kannel WB, y col. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham heart study subjects. Circulation 1993; 88: 107-115]. En caso de ICC se produce una serie de modificaciones fisiopatológicas de tipo hemodinámico, metabólico o funcional [Anker SO, Coats AJS. Metabolic, functional and haemodynamic staging for CHF. Lancet 1996; 348: 1530-1531].

La prevalencia de la ICC en la población alcanza aproximadamente el 0,3-2% del total [Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, Deckers JW, Poole-Wilson PA, Sutton GC, y col. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997; 8:208-225]. Por tanto, en todo el mundo, se ha estimado un número de millones de pacientes. La prevalencia de la ICC aumenta con la edad y llega a más del 10% en personas mayores de 80 años de edad The epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121: 951-957]. Los factores predisponentes de la ICC son hipertono, diabetes mellitus, tabaquismo, obesidad e hiperlipidemia.

El acetato de megestrol (AM, Megace®) es un derivado sintético de la hormona esteroidea natural progesterona. Megace® es una sustancia blanca cristalina que tiene el nombre químico-a-acetoxi-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20-diona (C₂₄H₃₂O₄) y un peso molecular de 384,5. El acetato de megestrol tiene la fórmula siguiente:

Megace® es una solución oralmente activa y se excreta principalmente a través de los riñones. La biodisponibilidad no se ha dilucidado completamente. El acetato de megestrol es un estimulante del apetito que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Inicialmente, Megace® se usó para la inhibición de tumores de mama malignos posmenopáusicos dependientes de hormonas [Gregory EJ, Cohen SC. Megestrol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3: 155-160. Benghiat A, Cassidy SA. Megestrol acetate in the treatment of advanced post-menopausal breast cancer. Eur J Surg Oncol1986 12: 43-45, Goss PE. Pre-clinical and clinical review of vorozole, a new third generation aromatoase inhibitor. Report. Breast Cancer Res Tr 1998; 49: S59-S65] and the prostate [Keller J, White JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer. Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 1986, 5:421. Bonomi P, Pessis D, Bunting N, y col. Megestrol acetate used as primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985; 12 (Suppl 1): 36-39].

Durante su uso se descubrieron como efectos secundarios un incremento del pesi y una estimulación del apetito. Inicialmente se usó una dosis de 30 mg/d [Stoll BA. Progestin therapy of breast cancer: comparison of agents. Br Med J 1967; 3: 338-341]. En el 10% de los pacientes se observó un incremento del peso de al menos un 5% tras seis semanas en el caso de una dosis de 60-180 mg/d [Alexieva-Figusch J, Van Glise HA. Progestin therapy in advanced breast cancer: Megestrol acetate -An evaluation of 160 treated cases. Cancer 1980; 46: 2369-2372]. Estudios adicionales confirmaron el efecto estimulante del apetito effect [Tchekmedyian NS, Tait N, Moody M, Aisner J. High dose megestrol acetate: a possible treatment for cachexia. JAMA 1987; 257: 1195-1198]. En el caso de una dosis estándar más reciente de 160 mg de Megace®/d se encontró un incremento del peso en casi un tercio de los pacientes [Keller J, White JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer.

Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 1986, 5:421. Bonomi P, Pessis D, Bunting N, y col. Megestrol acetate used as primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985; 12 (Suppl 1): 36-39, Tchekmedyian NS, Tait N, Moody M, y col. Appetite Stimulation with megestrol acetate in cachectic cancer patients. Sem Oncol 1986; (Suppl 4): 37-43]. Con una dosis más elevada de 1600 mg de Megace®/d, se alcanzó un incremento del peso en el 81% de todos los pacientes (> 2 kg, mediana de 5,5 kg) y en más del 90% de las pacientes con carcinoma de mama. Por tanto, existe un efecto de Megace® dependiente del tiempo y de la dosis, de los que el efecto dependiente de la dosis todavía no se ha probado estadísticamente. Para más información sobre Megace® y las opciones de dosificación, véase, por ejemplo, http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheetlm/ Megacetab. htm.

Megace® se ha usado durante varios años con éxito en la caquexia en pacientes que tienen carcinoma de mama u otros tumores malignos. En Alemania, el medicamento sólo está registrado para la terapia en el carcinoma de mama con progresión. Para una terapia específica, en pacientes con carcinoma de mama en fase IV para mejorar la calidad de vida se compararon las dosis 160 mg/d, 800 mg/d y 1600 mg/d en el estudio CALB y se encontró que la dosis óptima era la dosis de 160 mg/d [Komblinth AB, Hollis DR, Zuckerman E, y col. Effect of megestrol acetate on quality of life in a dose-response trial in woman with advanced breast cancer. J Clin Onco11993; 11: 2081-2089].

En estudios con pacientes con caquexia relacionada con el SIDA, von Roenn y col. [Von Roenn JH, Armstrong 0, Kotler DP, y col. Megestrol Acetate in patients with AIDS-related cachexia. Ann Inter Med 1994; 121: 393-399] estudiaron 232 pacientes con AM a diferentes dosis: 100 mg/d, 400 mg/d y 800 mg/d. En este estudio, se encontró que la dosis óptima era 800 mg/d. Para un ser humano se recomienda una dosis de 13,3 mg/kg/d. Podría demostrarse que la dosis más razonable para la terapia de la caquexia (mejor incremento de peso en relación con los efectos secundarios) en el ser humano es 800 mg/d (corresponde a aproximadamente 13 mg/kg/d a 60 kg de peso corporal) como dosis global en una o dos aplicaciones [Oster MH, Enders SR, Samuels SJ, y col. Megestrol acetate in patients with AIDS and Cachexia. Ann Intern Med 1994; 121: 400-408, Von Roenn JH, Armstrong D, Kotler DP, y col. Megestrol Acetate in patients with AIDS-related cachexia. Ann Inter Med 1994; 121: 393-399]. Recientemente se ha introducid una sustancia nueva que más adelante en la presente memoria descriptiva se denomina "nuevo Megace®". El nuevo Megace® es esencialmente el mismo medicamento que el acetato de megestrol usado normalmente, pero tiene una estructura microcristalina que mejora significativamente la reabsorción. El Novel Megace® es idéntico a la suspensión oral de acetato de megestrol NanoCrystal® Dispersion (NCO) de Par Pharmaceutical Companies, Inc. La formulación nueva de NCD es una ampliación de la línea de suspensión oral de acetato de megestrol actualmente comercializado por Par. Esta formulación avanzada utiliza la tecnología de NanoCrystal^TM Dispersion para mejorar la biodisponibilidad del fármaco en comparación con las formulaciones del producto disponibles actualmente. NanoCrystal® Dispersion es una marca de Elan Corporation, plc, Dublín, Irlanda. Ya se ha descrito la suspensión oral de acetato de megestrol NCD y será aprobada para el tratamiento de anorexia, caquexia o cualquier pérdida de peso significativa no explicada en pacientes con un diagnóstico de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El efecto del nuevo Megace® parece ser más rápido que el acetato e megestrol inicial (en la presente memoria descriptiva denominado Megace® "antiguo" (habitual).

Para Megace® se suponen unos efectos similares a los antiandrógenos, antiestrógenos y glucocorticoides pequeños [AlexievaFigusch J, Van Glise HA. Progestin therapy in advanced breast cancer: Megestrol acetate -An evaluation of 160 treated cases. Cancer 1980; 46: 2369-2372].

La terapia convencional con medicamentos en la ICC consta, en...

1. Uso de acetato de megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con adyuvantes y aditivos adecuados, para la producción de un medicamento para mejorar la función cardíaca y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la insuficiencia cardíaca crónica resulta de una cardiomiopatía.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la insuficiencia cardíaca crónica resulta de una cardiomiopatía producida por infarto de miocardio.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento es para aplicar por vía oral.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el acetato de megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para aplicar en una dosis de entre 30 mg/ y 2000 mg/d, preferentemente entre 100 mg/d y 1600 mg/d, más preferente de 300 a 800 mg/d.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el acetato de megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para aplicar en una dosis de entre 4 y 15 mg/kg/d.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque el acetato de megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para aplicar en combinación con un fármaco usado en la ICC seleccionado de un diurético, un vasodilatador, digitálicos, un inhibidor de la ECA, un antagonista de los receptores de la angiotensina II, un beta bloqueante, un antagonista de aldosterona, un antagonista de los receptores de endotelina, un inhibidor de la xantina oxidasa, una estatina (un inhibidor de la HMG-CoA) y/o resinas de ácidos biliares, inhibidores de la absorción de colesterol, ácido nicotínico y derivados de ácido.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el diurético es furosemida.

9. Composición que comprende acetato de megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un fármaco usado en la ICC seleccionado de un diurético, un vasodilatador, digitálicos, un inhibidor de la ECA, un antagonista de los receptores de la angiotensina II, un beta bloqueante, un antagonista de aldosterona, un antagonista de los receptores de endotelina, un inhibidor de la xantina oxidasa, una estatina (un inhibidor de la HMG-CoA) y/o resinas de ácidos biliares, inhibidores de la absorción de colesterol, ácido nicotínico y derivados de ácido fíbrico.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el diurético es furosemida.