Uso en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un paciente humano de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,

2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]­ 1,2-dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico fundamental, con una estimación de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo a finales de 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2002, aproximadamente se comunicaron 5 millones de infecciones nuevas y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento del VIH incluyen diez inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas con una sola pastilla: zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina o DDI (o VideX®), estavudina o D4T (o Zerit®), lamivudina o 3TC (o Epivir®), zalcitabina o DDC (o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal de diisoproxilfumarato de Tenoforvir (o Viread®), emtricitabina (o Emtriva®), Combivir® (contiene 3TC y AZT), Trizivir® (contiene abacavir, 3TC y AZT); tres inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), ocho inhibidores peptidomiméticos de la proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir (o Invirase® o Fortovase®), indinavir (o Crixivan®), ritonavir (o Norvir®), nelfinavir (o Viracept®) , amprenavir (o Agenerase®), atazanavir (ReyataZ®), fosamprenavir (o Lexiva), Kaletra® (contiene lopinavir y ritonavir), y un inhibidor de la fusión enfuvirtida (o T-20 o Fuzeon®).

Cada uno se estos fármacos si se usan solos únicamente pueden restringir transitoriamente la replicación viral. No obstante, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas de los índices de mortalidad entre los pacientes con SIDA como consecuencia de la amplia aplicación de la terapia de combinación. A pesar de estos impresionantes resultados, en el 30 al 50% de los pacientes fallan las terapias farmacológicas de combinación. La incompleta supresión de virus sensibles puede deberse a insuficiente potencia de los fármacos, falta de cumplimiento, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (p. ej., la mayoría de los análogos nucleosídicos no pueden fosforilarse en las células en reposo). Además, la tasa de alta de replicación y rápido recambio del VIH-1, combinados con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes fármacos y a fallos de tratamiento cuando están presentes concentraciones subóptimas de fármacos (Larder ana Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col.; Schinazi y col.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col.; (Ref. 6-14)). Por tanto, existe una continua necesidad de compuestos y procedimientos de tratamiento para la infección por VIH.

La 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-3-il]1 ,2-dioxoetil]-piperazina (Compuesto 1) es un inhibidor de la fijación del VIH-1 que muestra una actividad antiviral potente contra varias de las cepas de laboratorio y clínicas del VIH-1 (véase la solicitud de patente de EE.UU. US 2003 0207910, publicada el 6 de noviembre de 2003).

**(Ver fórmula)**

El compuesto 1 actúa mediante la prevención selectiva de la fijación de la proteína de la cubierta viral exterior gp120 a su receptor celular CD4. La unión de la gp120 a CD4 es la primera etapa de la entrada del virus y es distinta de la posterior interacción con un receptor de quimiocinas (CCR5 o CXCR4) o acontecimiento de fusión virus-célula. Al inhibir esta interacción, el compuesto 1 bloquea la entrada del virus en las células.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención abarca composiciones farmacéuticas y compuestos para tratar la infección por VIH y el SIDA. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento del SIDA o el VIH y el uso de compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del SIDA o el VIH, tal como se define en las reivindicaciones.

“Combinación”, “coadministración”, “concurrente” y términos similares en referencia a la administración del compuesto I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de un tratamiento antirretroviral de combinación o un tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART), como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

“Terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de agente requerida para proporcionar al paciente un beneficio significativo, como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH. En general, los objetivos del tratamiento son la supresión de la carga viral, el restablecimiento y conservación de la función inmunológica, la mejora de la calidad de vida y la reducción de la morbididad y la mortalidad relacionadas con el VIH.

“Paciente” significa una persona infectada con el virus del VIH y adecuada para tratamiento, como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

“Tratamiento", “terapia”, “régimen”, “infección por VIH”, “ARC”, “SIDA” y términos relacionados se usan como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables del compuesto 1. Sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad o toxicidad fisiológica de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. En muchos casos, las sales tienen propiedades físicas que las convierten en deseables para formular, tales como solubilidad o cristalinidad. Las sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos comercialmente disponibles. Formas de sales aniónicas adecuadas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato.

La invención también incluye todas las formas solvatadas del compuesto 1, particularmente hidratos. Los solvatos no contribuyen de forma significativa a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y estos funcionan como equivalentes farmacológicos. Los solvatos pueden formarse en cantidad estequiométricas o pueden formarse a partir de un disolvente espontáneo o una combinación de ambos. Un tipo de solvato es el hidrato. Algunas formas hidratadas incluyen monohidrato, hemihidrato y dihidrato.

Procedimientos biológicos

El compuesto 1 mostró actividad antiviral del VIH sinérgica o aditiva-sinérgica cuando se usa junto con una variedad de otros agentes antivirales, como se describe más adelante. Las combinaciones del compuesto 1 y otros agentes antivirales tal como se define en las reivindicaciones forman parte de la presente invención. Las combinaciones del compuesto 1 y otros agentes antivirales no definidas en las reivindicaciones se proporcionan para referencia.

Virus y líneas celulares. Las líneas de células T, MT-2 y PM-1, se obtuvieron a través del Programa de Reactivos de Investigación y Referencia del SIDA, NIAID, y fueron aportadas por el Dr. D. Richman y el Dr. R. Gallo, respectivamente. Ambas líneas celulares se cultivaron en medio RPMI 1640 suplementado con 10% suero bovino fetal, L-glutamina 2mM, y se subcultivaron dos veces durante una semana. La cepa LAI del VIH-1 se obtuvo del Fred Hutchinson Cancer Research Center, y la cepa Bal procedía del NIH. Ambas reservas de virus se amplificaron y titularon en células MT-2 (LAI) y células PM-1 (Bal) usando un ensayo de infectividad del virus.

Productos químicos. Compuesto 1, atazanavir, didanosina, estavudina, efavirenz, enfuvirtida (T 20), T-1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D y UK-427.857 se sintetizaron usando reacciones publicadas o conocidas. El amprenavir, indinavir, nelfinavir, nevirapina, lopinavir, lamivudina, ritonavir, Tenoforvir, saquinavir, delavirdina y abacavir se extrajeron de formulaciones comerciales de los fármacos prescritos y se purificaron usando técnicas publicadas o frecuentes. El Tenoforvir se analizó como tenovir disopoxil fumarato. La zalcitabina se obtuvo...

1. Uso en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un paciente humano de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]1,2-dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Uso de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar junto con, pero por separado, al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4-fluorobencil)metoxicarbamoil]-2hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar la infección por VIH en un paciente humano.

3. 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar en el tratamiento de la infección por VIH en un paciente humano.

4. 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar junto con, pero por separado, al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-3100 y ácido 3-[(4-fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar la infección por VIH en un paciente humano.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2dioxoetil]-piperazina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo constituido por Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir, Estavudina, Efavirenz, Delavirdina, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtida, AMD-31 y ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Zalcitabina, Emtricitabina, Didanosina, Tenoforvir y Estavudina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Efavirenz y Delavirdina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Ritonavir y Saquinavir, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de Enfuvirtida y AMD-3100, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. El uso de la reivindicación 1 ó 2, el compuesto de la reivindicación 4 o la composición de la reivindicación 3 ó 5, en los que el agente se selecciona de ácido 3-[(4fluorobencil)metoxicarbamoil]-2-hidroxiacrílico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.