Un factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para el uso en el tratamiento de la hidrocefalia en un medicamento a ser administrado intraventricularmente

Tratamiento de hidrocefalia.

1. Campo de la tecnología

La presente invención se refiere a un tratamiento de la hidrocefalia. Más particularmente, la presente invención se refiere a un factor de crecimiento para la administración intraventricular de un factor de crecimiento para tratar la hidrocefalia.

2. Descripción de la técnica relacionada

La hidrocefalia sigue a veces a la meningitis y a la hemorragia intracraneal, especialmente después de meningitis bacteriana o hemorragia subaracnoidea (SAH) (Di Rocco, C., et al., J. Neurol Sci, 1977. 33(3): p. 437-452; Yasargil, M. G., et al., J Neurosurg,1973. 39(4): p. 474-479; Almuneef, M., et al., J Infect, 1998. 36(2): p. 157-160; Dacud, A. S., et al., J Trop Pediatr., 1998. 44(3): p. 167-169; Gomes, I., et al., Arq Neuropsiquiatr, 1996. 54(3): p. 407-411; Grimwood, K., et al., Pediatrics, 1995. 95(5): p. 646-656). Los pacientes con hidrocefalia presentan signos de presión intracraneal elevada tales como dolor de cabeza y vómitos en la fase aguda, y presentan cambios de carácter en su comportamiento y disminución del rendimiento escolar en la fase crónica (Youmans, J. R., ed. Neurological Surgery, fourth edition ed. C. Saint Rose. Vol. 2. 1996, W.B. Saunders Company: Philadelphia, p. 890-926). Los pacientes ancianos con hidrocefalia presentan trastornos de memoria, trastornos de la forma de andar e incontinencia urinaria sin dolor de cabeza; esto es ampliamente conocido como "hidrocefalia normotensa" (Adams, R. D., et al., The New England Journal Of Medicine, 1965. 273(1965): p. 117-126; Graff-Radford, N. R., et al., Arch Neurol, 1989. 46(7): p. 744-752; Pfister, H. W., Feiden, W., y Einhaupl, K. M., Arch Neurol, 1993. 50(6): p. 575-581). La demencia reversible es uno de los síntomas mejor conocidos de la hidrocefalia normotensa en los seres humanos (Youmans, J. R., ed. Neurological Surgery, fourth edition ed. C. Saint Rose. Vol. 2. 1996, W.B. Saunders Company: Philadelphia, p. 890-926).

En la hidrocefalia comunicante, se establece una comunicación entre los ventrículos y una cavidad de drenaje tal como el peritoneo (Youmans, J. R., ed. Neurological Surgery, fourth edition ed. C. Saint Rose. Vol. 2. 1996, W.B. Saunders Company: Philadelphia, p. 890-926), por contraste con la hidrocefalia obstructiva, que implica la compresión u obliteración de la ruta del fluido cerebroespinal (CSF) por un tumor cerebral o por una membrana. Las causas de la hidrocefalia comunicante no han sido clarificadas todavía. Se han encontrado signos histológicos de fibrosis de las vellosidades aracnoideas y del espacio subaracnoide en muchos estudios de autopsia (Lobato, R. D., et al., J. Neurosurg, 1981. 55(5): p. 786-793; Torvik, A., Bhatia, R., y Murthy, V. S., Acto Neurochir(Wien), 1978. 41(1-3): p. 137-146; Akai, K., et al., Acta Pathol Jpn, 1987. 37(1): p. 97-110). Algunos informes de autopsias dan a entender que una posible causa es la proliferación de células de la capa aracnoidea de gránulos aracnoides, pero no hay evidencia conclusiva de que esto sea específico para los pacientes hidrocefálicos (Massicotte, E. M. and Del Bigio, M. R., J Neurosurg, 1999. 91(1): p. 80-84; Motohashi, O., et al., Acta Neurochir (Wien), 1995. 136(1-2): p. 88-91). Por tanto, es razonable especular que la fibrosis del espacio subaracnoideo y de las vellosidades aracnoideas causa un gradiente de presión medio a través de la vía de flujo del CSF, y que es un factor principal en el desarrollo de la hidrocefalia. Actualmente, una derivación es la única terapia definitiva para la hidrocefalia comunicante. Sin embargo, hay muchas complicaciones potenciales para las personas que sufren cirugía de derivación (Kang, J. K. and Lee, I. W., Child's Nervous System, 1999. 15(11-12): p. 711-717). Los padres de los pacientes a los que se ha realizado una derivación en la infancia, deben ser conscientes de los posibles problemas debidos a la derivación. Incluso con pacientes que han estado estables durante un largo periodo de tiempo, pueden surgir importantes problemas clínicos durante la edad adulta. Estos problemas requieren el reemplazo del sistema de derivación (Joon-Ki and I. W. Lee, Child's Nervous System, 1999. 15: p. 711-717). Es esencial para los neurocirujanos hacer seguimiento de los pacientes con derivaciones durante un largo tiempo (Sgouros, S., et al., Pediatr Neurosurg, 1995. 23(3): p. 127-132), y el coste social de mantenimiento de dichos pacientes en buenas condiciones puede ser considerable (DelBigio, M. R., Can J Neurol Sci, 1998. 25(2): p. 123-126).

El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) se identificó originalmente y se clonó como un potente mitógeno para hepatocitos maduros (Nakamura, T. et al., Nature, 1989. 342(6248): p. 440-443; Miyazawa, K. et al., J. Biol Chem, 1993. 268(14): p. 10024-10028). Este factor tiene una potente capacidad para reducir la fibrosis en muchos órganos, y se espera que llegue a ser un material terapéutico para diferentes enfermedades fibróticas, incluyendo la fibrosis pulmonar, la cirrosis hepática y la insuficiencia renal aguda (Dohi, M. et al., Am J Respir Crit Care Med,2000. 162(6): p. 2302-2307; Matsuda, Y. et al., J Biochem (Tokyo), 1995. 118(3): p. 643-649; Fujimoto, J., J Gastroenterol Hepatol, 2000. 15 Suppl: p. D33-D36; Vargas, G. A., Hoeflich, A., y Jehle, P. M., Kidney Int, 2000. 57(4): p. 1426-1436). El HGF es un factor de crecimiento multi-potente que tiene efectos mitógenos, motógenos y morfogénicos en diferentes células epiteliales y es producido por el mesénquima. Actúa sobre los tejidos epiteliales en el hígado, riñones y pulmones, y contrarresta el efecto inductor de la fibrosis del TGF-ß1 (Rosen, E. M., Nigam, S. K. and Goldberg, I. D., J Cell Biol, 1994. 127(6 Pt 2): p. 1783-1787; Brtintamann, V. et al., J Cell Biol, 1995. 131(6 Pt 1): p. 1573-1586; Ohmichi, H. et al., Development, 1998. 125(7): p. 1315-1324; Matsumoto, K., Mizuno, S. and Nakamura, T., Curr Opin Nephrol Hypertens, 2000. 9(4): p. 395-402). La neutralización del HGF por anticuerpos lleva a la aceleración de la insuficiencia renal/fibrosis, y la administración de HGF exógeno lleva a una marcada atenuación de la insuficiencia renal/fibrosis (Matsumoto, K., Mizuno, S. and Nakamura, T., Curr Opin Nephrol Hypertens, 2000. 9(4): p. 395-402).

La presente invención se dirige a los problemas mencionados. Un objeto de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejor de la hidrocefalia utilizando el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). A este fin, se ha ensayado un modelo de hidrocefalia en ratones administrando factor de crecimiento transformante ß1 (TGF-ß1) humano recombinante (hr) (Tada, T., Kanaji, M. and Kobayashi, S. J Neuroimmunol, 1994. 50(2): p. 153-158); dichos ratones hidrocefálicos presentan un claro deterioro de la capacidad de aprendizaje espacial en un test del laberinto de agua. En el presente modelo de hidrocefalia, el deterioro del aprendizaje es reversible, lo que es muy particular para dichos modelos, y es similar a la hidrocefalia normotensa humana. La presente invención por tanto presenta una alternativa a la derivación como una terapia para la hidrocefalia.

Sumario de la invención

Para alcanzar los objetivos mencionados, la presente invención proporciona un tratamiento de la hidrocefalia en un animal, que comprende la etapa de la administración intraventricular del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF).

La presente invención proporciona además un compuesto para uso en el tratamiento de la hidrocefalia, que comprende HGF y un vehículo adecuado. En una realización preferida, el HGF es HGF recombinante humano (hrHGF).

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa imágenes del cerebro por tratamiento de la imagen por resonancia magnética nuclear MRI de ratones inyectados con TGF-ß1 humano recombinante (hr).

La Figura 2 ilustra el ciclo del material de contraste inyectado intraventricularmente en ratones normales e hidrocefálicos.

La Figura 3 representa imágenes potenciadas en T2 de la sección coronal del cerebro de ratones hidrocefálicos con y sin administración de HGF humano recombinante (hr).

La Figura 4 ilustra el diseño experimental del laberinto de agua de Morris y la estela demostrable de cada ratón en el test de transferencia.

La Figura 5 representa los resultados del test de transferencia de cinco ratones hidrocefálicos a los que se administró HGF (hr) utilizando una bomba de infusión osmótica durante 7 días. (A) es el cuadrante en el que se puso la plataforma, y los...

1. Un factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para el uso en el tratamiento de la hidrocefalia en un medicamento a ser administrado intraventricularmente.

2. El HGF para uso según la reivindicación 1, en el que el HGF es para ser administrado intraventricularmente por medio de una bomba de infusión osmótica.

3. El HGF para uso según la reivindicación 1, en el que el HGF es HGF humano recombinante.

4. El HGF para uso según la reivindicación 1, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El HGF para uso según la reivindicación 4, en el que el vehículo es un agente diluyente, excipiente, agente humectante, agente tampón, agente de suspensión, agente lubricante, adyuvante, vehículo, o sistema de administración farmacéutico.

6. El uso de un factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para la preparación de productos farmacéuticos para el tratamiento de la hidrocefalia, que es para ser administrado intraventricularmente.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que el HGF es para ser administrado intraventricularmente por medio de una bomba de infusión osmótica.

8. El uso según la reivindicación 6, en el que el HGF es HGF humano recombinante.