Uso del factor de crecimiento de los hepatocitos para la preparación de un medicamento para inducir la diferenciación de células de la médula ósea en células 5 alveolares

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso del factor de crecimiento de los hepatocitos como ingrediente activo para inducir la diferenciación de células de la médula ósea en células alveolares, y también describe un agente para formar los alvéolos por medio de tal inducción de la diferenciación.

10 Antecedentes de la técnica

El factor de crecimiento de los hepatocitos (en adelante denominado HGF en el presente documento) fue identificado originalmente como un factor de crecimiento para los hepatocitos maduros, y su gen (ADNc) fue clonado en 1989 (véase la literatura no de

15 patente 1 y 2).

Hasta el momento se ha revelado que el HGF ejerce diversas actividades biológicas tales como la proliferación celular, la promoción de la migración celular, la inducción de la morfogénesis, la inhibición de la muerte celular y similares en diferentes células así como

20 en los hepatocitos (véase la literatura no de patente 3 a 6).

Las actividades biológicas del HGF se expresan a través de su receptor, es decir c-Met tirosina cinasa. El HGF tiene diversas actividades biológicas y tiene funciones de reparación y de protección en diversos tejidos de diferentes lesiones.

La actividad promotora de la angiogénesis es una de funciones del HGF de regeneración

o de protección de tejidos. El HGF no sólo promueve la proliferación y la migración de las células del endotelio vascular, sino que también muestra potente actividad inductora de la angiogénesis in vivo (véase la literatura no de patente 7 a 10).

30 Además, el HGF tiene una actividad de inhibición de la muerte celular en las células del endotelio vascular (véase la literatura no de patente 11 a 13).

El pulmón es un órgano compuesto por una gran cantidad de alvéolos. El aire ingresado 35 en el cuerpo por la respiración pasa a través de la tráquea y a continuación entra en los

bronquios. Los bronquios están además ramificados y cada bronquíolo se conecta a un alvéolo. El alvéolo humano es un pequeño saco que tiene un diámetro de aproximadamente 0,2 mm y está rodeado por capilares. El intercambio de gases tiene lugar en los alvéolos, es decir, se toma el oxígeno del gas inspirado que ingresa a través 5 de los bronquios en los alvéolos, y el dióxido de carbono de la sangre se expele en los alvéolos como gas espirado. El enfisema pulmonar es, fisiológicamente, una destrucción progresiva de los alvéolos, por consiguiente el área de superficie alveolar disponible para el intercambio de gases se reduce a medida que progresa la enfermedad. El intercambio inadecuado de gases en los alvéolos provoca una escasez de oxígeno en la sangre. Con 10 el progreso de la enfermedad, la elasticidad del pulmón disminuye, dando como resultado dificultad e insuficiencia respiratoria. Además, puesto que el pulmón del adulto es un órgano que no puede crecer ni regenerarse espontáneamente, se considera que el enfisema pulmonar es una enfermedad progresiva e irreversible. Massaro y col. informaron que el tratamiento con ácido todo-trans retinoico (ATRA) regeneró anatómica 15 y fisiológicamente el pulmón en un modelo animal de enfisema pulmonar (véase la literatura no de patente 14). Además, se sabe que el ATRA activa los genes implicados en el desarrollo del pulmón y promueve la formación de septos alveolares y el crecimiento del pulmón. Sin embargo, los ensayos clínicos que utilizaron ATRA no mostraron mejoras significativas en la estructura del pulmón ni en la función del pulmón en pacientes con enfisema pulmonar (véase la literatura no de patente 15).

Se ha informado que el HGF promueve el crecimiento de las células epiteliales alveolares de tipo II o de las células epiteliales bronquiales, y que el HGF está implicado en la reparación de las células epiteliales alveolares (véase las bibliografías no de patente 1619). También, un estudio sobre el efecto del HGF en lesión aguda de pulmón reveló que el HGF se produce nuevamente en el pulmón después de la lesión y que, cuando se administra HGF a animales con un pulmón lesionado, se estimula la proliferación celular en el tejido pulmonar y se promueve la reparación del pulmón lesionado (véase la literatura de patente 2).

30 Sin embargo, ninguna de las bibliografías mencionadas anteriormente describe que el HGF induzca la diferenciación de células de la médula ósea en células alveolares ni que la regeneración o la formación de alvéolos sean promovidas por tal inducción de la diferenciación.

[Literatura de patente 1] JP-A-89869/1996 [Literatura de patente 2] JP-A-172207/1994 [Literatura no de patente 1] Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, volumen 122, páginas 1450-1459 [Literatura no de patente 2] Nature, 1989, volumen 342, páginas 440-443 [Literatura no de patente 3] The Journal of Cell Biology, 1985, volumen 129, páginas 1177-1185 [Literatura no de patente 4] The Journal of Biochemistry, 1986, volumen 119, páginas 591-600 [Literatura no de patente 5] International Review of Cytology, 1999, volumen 186, páginas 225-260 [Literatura no de patente 6] Kidney International, 2001, volumen 59, páginas 2023-2038 [Literatura no de patente 7] The Journal of Cell Biology, 1992, volumen 119, páginas 629641 [Literatura no de patente 8] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1993, volumen 90, páginas 1937-1941 [Literatura no de patente 9] Circulation, 1998, volumen 97, páginas 381-390 [Literatura no de patente 10] Hypertension, 1999, volumen 33, páginas 1379-1384 [Literatura no de patente 11] Journal of Hypertension, 2000, volumen 18, páginas 14111420 [Literatura no de patente 12] Hypertension, 2001, volumen 37, páginas 581-586 [Literatura no de patente 13] Diabetes, 2002, volumen 51, páginas 2604-2611 [Literatura no de patente 14] Massaro, G. D., y col, Nature Medicine, 1997, volumen 3, páginas 675-677 [Literatura no de patente 15] Mao, J. T., y col, American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2002, volumen 165, páginas 718-723 [Literatura no de patente 16] Mason R. J., y col., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 1994, volumen 11, páginas 561-567 [Literatura no de patente 17] Shiratori M., y col., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 1995, volumen 12, páginas 171-180 [Literatura no de patente 18] Ohmichi H, y col., The American Journal of Physiology, 1996, volumen 270, páginas L1031-L1039 [Literatura no de patente 19] Sakamaki, Y, y col., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2002, volumen 26, páginas 525-533.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente para inducir la diferenciación de células de la médula ósea en células alveolares. Otro objeto de la presente invención es utilizar el agente de inducción de la diferenciación anterior como un agente para promover la regeneración de alvéolos dañados o para la formación de alvéolos.

Los inventores presentes han encontrado recientemente que los alvéolos dañados que pueden observarse, por ejemplo, en el enfisema pulmonar son regenerables, los alvéolos regenerados se obtienen por diferenciación de células de la médula ósea, y el HGF induce tal diferenciación. Como resultado de extensos estudios basados en estos hallazgos, los autores de la presente invención han completado la presente invención. A saber, la presente invención se refiere a:

(1) El uso del factor de crecimiento de los hepatocitos para la preparación de un medicamento para inducir la diferenciación de células de la médula ósea en células alveolares,

(2) El uso según el punto (1) anterior, en el que las células alveolares son células epiteliales alveolares, y

(3) El uso según los puntos (1) o (2) anteriores, en el que el medicamento es para 25 promover la regeneración o la formación de alvéolos.

También se describe en el presente documento un procedimiento para inducir la diferenciación de células de la médula ósea en células alveolares por medio de la administración de HGF a mamíferos. La invención se refiere al uso del HGF para producir 30 medicamentos para inducir la diferenciación de células de la médula ósea en células alveolares. Además, en el presente documento se describe un procedimiento para cultivar células de la médula ósea junto con un agente de inducción de la diferenciación que contiene HGF, y para trasplantar las células alveolares...

1. Uso del factor de crecimiento de los hepatocitos para la preparación de un

medicamento para inducir la diferenciación de células de la médula ósea en células 5 alveolares.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que las células alveolares son células epiteliales alveolares.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento es para promover la regeneración/formación alveolar.