Un compuesto de fórmula (I) siguiente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

Trans-9,10-dehidroepotilonas C y D, sus análogos y procedimientos de preparación.

Campo de la invención

La presente invención atañe a procedimientos para preparar trans-9,10-dehidroepotilona C y D y sus análogos, y a compuestos preparados por los procedimientos, composiciones que contienen los compuestos y procedimientos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Antecedentes de la invención

La clase de policétidos conocidos como epotilonas ha surgido como fuente de compuestos potencialmente terapéuticos que tienen modos de acción similares al paclitaxel (Bollag, y col., Cancer Res. 55:2325-2333 (1995); Service, Science 274 (5295):2009 (1996); Cowden y Paterson, Nature 387(6630):238-9 (1997)). El interés en las epotilonas y análogos de las epotilonas ha crecido con las observaciones de que ciertas epotilonas son activas contra tumores que han desarrollado resistencia a paclitaxel, así como menor potencial para producir efectos indeseados (Muhlradt y Sasse Cancer Res. 57(16): 3344-6 (1997)). Entre las epotilonas y análogos de epotilonas en las que se está investigando su eficacia terapéutica se encuentran la epotilona B 1 y los análogos semisintéticos de la epotilona B, BMS-247550 2, también conocida como "azaepotilona B" (Colevas, y col., Oncology (Huntingt). 15(9):1168-9, 1172-5 (2001); Lee, y col., Clin Cancer Res. 7(5):1429-37 (2001); McDaid, y col., Clin Cancer Res. 8(7):2035-43 (2002); Yamaguchi, y col., Cancer Res. 62(2):466-71 (2002)), y BMS-310705 3.

La desoxiepotilona B 4, también conocida como "epotilona D" es otro derivado de epotilona que tiene prometedoras propiedades antitumorales frente a paclitaxel en el que se está investigando su eficacia terapéutica. Este compuesto también ha demostrado menor toxicidad que las epotilonas que tienen 12,13-epóxidos, tales como epotilona B o BMS-247550, probablemente debido a la falta del resto epóxido altamente reactivo.

La producción de análogos de la 9-oxo-epotilona, incluidos la 9-oxo-epotilona D y sus análogos, usando vías químicas y biotecnológicas, se ha descrito recientemente en la publicación de solicitud PCT internacional Nº WO 01/83800, publicada el 8 de noviembre de 2001.

Recientemente se ha comunicado la síntesis y la evaluación preliminar de la trans-9,10-dehidroepotilona D (5) y la 26-trifluoro-trans-9,10-dehidroepotilona D (6) (Rivkin y col., J. Am. Chem. Soc. 2003,125: 2899-2901. Se ha descubierto que un informe anterior de la preparación de 5 es erróneo (White y col., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123:5407-13; White y col., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125: 3190). Aunque estos compuestos muestran una prometedora actividad, su preparación mediante síntesis química total es larga y cara y se necesitan mejores procedimientos para su preparación.

En los documentos DE-A-19907480; DE-A-19954229; J. Am. Chem. Soc. 123, 5407-13 (2001); Tetrahedron Letters, 43, 2895-8 (2002); J. Or. Chem., 64, 684-5 (1999); J. Am. Chem. Soc., 125, 2899-2901 (2003); Angewandte Chemie, 114,1439-41 (2002); y Organic Letters, 4, 995-7 (2002) se describen varios derivados de 9,10-dehidro-epotilona que son estructuralmente diferentes de los de la presente invención.

Aunque varios análogos de epotilona que tienen actividad anti-tumorales se han descrito en la técnica, existe un continuado interés en análogos nuevos que tengan actividades estabilizantes de microtúbulos que exhiban menos efectos secundarios que paclitaxel o las epotilonas A y B.

En la presente memoria descriptiva se describen compuestos que tienen actividades estabilizantes de microtúbulos y útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular de la fórmula siguiente (I):

en la que

R es H, alquilo inferior sustituido o insustituido; R₁ es H o es alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior sustituido o insustituido;

Ar es heteroarilo sustituido o insustituido;

y las sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando R es metilo o trifluorometilo y Ar es

R₁ no es H.

En algunas formas de realización de la invención, Ar es

que forma compuestos de la estructura siguiente (II):

en la que X es S u O, y R₂ es H o alquilo inferior sustituido o insustituido. En otras formas de realización, Ar puede ser otros restos sustituidos o insustituidos, tales como, por ejemplo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, pirididacinilo, indolicinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, quinolocinilo, pftalcinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotriazolilo sustituidos o insustituidos, y similares. Particularmente preferidos actualmente y compuestos nuevos de la invención son los compuestos de fórmula (I), en la que R es metilo o trifluorometilo y Ar es 2-piridilo,4-metoxi-2-piridilo, 5-(hidroximetil)-2-piridilo o 5-metil-3-isoxazolilo.

En la presente memoria descriptiva se describen composiciones que comprenden una cantidad de un compuesto descrito eficaz en la inhibición de la hiperproliferación celular y/o alteración de la actividad de la tubulina en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable y procedimientos para inhibir la hiperproliferación celular y/o alterar la actividad de la tubulina en un sujeto humano o animal, que comprende administrar al sujeto humano o animal una cantidad inhibidora de la hiperproliferación celular o de alteración de la actividad de la tubulina de un compuesto o composición de la invención.

Se describen procedimientos de síntesis de los compuestos de la invención a partir de 9-oxo-epotilona C o D. En la presente invención, también se incluyen endoprótesis recubiertas con un compuesto o composición de la invención tal como se ha descrito en lo que antecede y procedimientos para tratar enfermedades cardiovasculares usando dichas endoprótesis recubiertas.

En la actualidad, sorprendentemente se ha descubierto que la actividad de la tubulina se puede alterar in vitro o in vivo mediante ciertos derivados basados en la trans--9,10-dehidroepotilona C y trans-9,10-dehidro-epotilona D.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona compuestos, composiciones y procedimientos nuevos de inhibir la hiperproliferación celular y/o estabilizar los microtúbulos in vitro y para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas in vivo.

Un aspecto, la presente invención proporciona compuestos nuevos de la siguiente fórmula (I):

en la que

R es H, alquilo inferior C₁-C₄ o alquilo inferior C₁-C₄ sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido;

R₁ es H, o alquilo inferior C₁-C₄, alquenilo inferior C₂-C₄ o alquinilo inferior C₂-C₄ sustituidos o insustituidos, que pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido; y

Ar es 3-isoxazolilo, que puede estar insustituido, monosustituido o disustituido con grupos seleccionados de forma independiente de hidroxi, hidroxialquilo C₁-C₄, halo, ciano, oxo, alquilimino, amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi C₁-C₄, tioalcoxi,...

1. Un compuesto de fórmula (I) siguiente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

en la que

R es H, alquilo inferior C₁-C₄ o alquilo inferior C₁-C₄ sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido;

R₁ es H, o alquilo inferior C₁-C₄, alquenilo inferior C₂-C₄ o alquinilo inferior C₂-C₄ sustituidos o insustituidos, que pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido; y

Ar es 3-isoxazolilo, que puede estar insustituido, monosustituido o disustituido con grupos seleccionados de forma independiente de hidroxi, hidroxialquilo C₁-C₄, halo, ciano, oxo, alquilimino, amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi C₁-C₄, tioalcoxi, alquilo inferior C₁-C₄, cicloalquilo o haloalquilo C₁-C₄.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es alquilo inferior C₁-C₄ insustituido o alquilo inferior C₁-C₄ sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es metilo o trifluorometilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁ es H, alquilo inferior C₁-C₄ o alquilo inferior C₁-C₄ sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente de halo, hidroxilo, amino y azido.

5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar es 5-metil-3-isoxazoílo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:

7. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:

8. Una composición que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz para reducir la hiperproliferación celular en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición de la reivindicación 8, que comprende uno o más agentes activos además del compuesto de la reivindicación 1.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar como producto farmacéutico.

11. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad hiperproliferativa se selecciona de cáncer, psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, aterosclerosis y reestenosis.

13. El uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad hiperproliferativa se selecciona del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer de pulmón de células no pequeñas.