Uso de al menos un anticuerpo neutralizante anti-virus respiratorio sincitial (RSV),

incluyendo variantes neutralizantes y terapéuticamente activas y fragmentos de las mismas, y al menos un corticosteroide para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad respiratoria y para la mejoría de la inflamación causada por una infección por RSV, donde el medicamento está destinado a administrarse por vía sistémica

Terapia de combinación de enfermedades respiratorias usando anticuerpos y agentes antiinflamatorios.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden anticuerpos y corticosteroides con la adición opcional de agentes antivirales útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y los síntomas secundarios a enfermedades, especialmente a enfermedades respiratorias.

Antecedentes de la invención

La incidencia actual de infecciones causadas por microbios resistentes o difíciles de controlar, incluyendo tanto virus como bacterias, ha generado la necesidad de nuevas estrategias para controlar dichos organismos, así como para tratar los ya infectados.

Entre los agentes infecciosos más difíciles de controlar y tratar están los virus. Por ejemplo, el virus respiratorio sincitial (RSV) es una causa principal de enfermedad respiratoria aguda en niños pequeños ingresados en hospitales y la causa principal de infecciones del tracto respiratorio inferior en niños pequeños. Un obstáculo principal en la producción de una vacuna eficaz contra agentes tales como el RSV ha sido la cuestión de la seguridad. Por el contrario, el uso de inmunoglobulinas contra dichos agentes virales ha demostrado ser de algún valor. Por ejemplo, los estudios han demostrado que la inmunoglobulina de RSV de alto título era eficaz en la profilaxis para infecciones por RSV en modelos animales. Sin embargo, las inmunoglobulinas, aunque eran altamente eficaces en animales cuando se usaban profilácticamente, eran mínimamente eficaces cuando se usaban terapéuticamente. Por lo tanto, el uso de anticuerpos para tratar animales, tales como seres humanos, sin alguna fuente de terapia adicional puede resultar relativamente ineficaz. Por consiguiente, el uso de anticuerpos con agentes adicionales podría ser más útil y un contenido de la presente invención es la identificación de dichos agentes para terapia de combinación con anticuerpos. La presente invención resuelve los problemas experimentados por regímenes de tratamiento previos por combinación de diferentes formas de terapia como un medio para tratar la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento con un anticuerpo neutralizante en solitario no aborda las cuestiones sobre inflamación, mientras que el tratamiento con agentes antiinflamatorios en solitario no controla el avance del virus. Por lo tanto, el tratamiento del RSV con esteroides, que se ha demostrado en algunos casos que tiene escaso efecto cuando se administra por vía sistémica en lugar de por vía tópica, se muestra en este documento que tiene un efecto superior cuando se administra por vía sistémica junto con un anticuerpo neutralizante potente.

Las bacterias también suponen un desafío formidable en el área del control y la prevención de enfermedades. Esto es especialmente cierto con el aumento de las infecciones intrahospitalarias en hospitales y en otros sitios y el uso de anticuerpos de alto título en el control de dichas infecciones sería una solución bien recibida a este problema.

Como resultado, una estrategia alternativa a la terapia microbiana ha sido el desarrollo de anticuerpos, especialmente anticuerpos monoclonales neutralizantes, con actividad neutralizante altamente específica. Un inconveniente de esta vía ha sido la necesidad de producir anticuerpos humanos en lugar de los de ratón o rata y por tanto minimizar el desarrollo de respuestas de anticuerpos humanos anti-ratón o anti-rata que potencialmente den como resultado inmunopatología.

Una estrategia alternativa ha sido la producción de anticuerpos en los que los genes que codifican las regiones variables de las cadenas pesada y ligera de ratón se han acoplado con los genes para las regiones constantes de las cadenas pesada y ligera humanas para producir anticuerpos quiméricos o híbridos.

En algunos casos, se han injertado CDR de ratón sobre regiones constantes y flanqueantes humanas, sustituyéndose algunos de los aminoácidos de la región flanqueante de ratón por aminoácidos humanos situados en posiciones correspondientes para proporcionar un anticuerpo "humanizado". [Patentes de Estados Unidos Nº 5.693.761 y 5.693.762].

Se ha preparado un anticuerpo anti-RSV humanizado con buena afinidad y se está comercializando actualmente.

Además, han hecho su aparición varios agentes terapéuticos distintos útiles contra virus tales como el virus respiratorio sincitial (RSV), así como el virus parainfluenza (PIV). Sin embargo, algunos de estos agentes químicos, tales como la ribavirina, han mostrado inconvenientes. Por lo tanto, por ejemplo, la ribavirina, aunque actualmente está autorizada para la terapia de la neumonía y la bronquiolitis por RSV (Hall y col, N. Engl. J. Med., 308: 1443 (1983); Hall y col., JAMA, 254: 3047 (1985), su valor todavía es controvertido [véase: Ohmit y col, J. Clin. Epidemiol., 49, 963 (1996)] y tiene que administrarse diariamente durante un periodo de 18 horas mediante inhalación de aerosol. Además, el nivel de infecciones secundarias después de la suspensión del tratamiento es significativamente superior que en pacientes sin tratar.

Aunque se han demostrado los efectos beneficiosos de anticuerpos conocidos tales como palivizumab y RespiGam® (ambos producidos por Medlmmune, Gaithersburg, MD), todavía tiene que demostrarse el papel de dichos agentes como corticosteroides en la terapia de la bronquiolitis y la neumonía por el virus respiratorio sincitial (RSV). Aunque algunos de los problemas pueden haberse debido a incoherencias en la selección y dosificación de los esteroides utilizados, se ha demostrado que la combinación de corticosteroides con anticuerpos tales como los mencionados en este documento reduce enormemente los títulos virales sin alterar el grado de inflamación (véase Prince y col, J. Inf. Dis., (2000), a continuación). Por lo tanto, la presente invención ha resuelto gran parte del problema logrando una reducción espectacular de las infecciones respiratorias del tracto inferior (LRI) en animales usando esteroides en combinación con un anticuerpo monoclonal contra RSV.

Breve sumario de la presente invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un anticuerpo monoclonal neutralizante, incluyendo anticuerpos de alta afinidad contra virus respiratorios así como otros organismos causantes de enfermedades y/o insuficiencia respiratoria, así como otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones terapéuticas que contienen un anticuerpo neutralizante, incluyendo anticuerpos de alta afinidad, así como uno o más agentes antiinflamatorios adicionales capaces de funcionar coordinados para tratar y/o prevenir infecciones antivirales, especialmente las del sistema respiratorio, más especialmente las enfermedades causadas por RSV.

En una realización, la composición terapéutica de la presente invención comprende un anticuerpo anti-RSV, incluyendo anticuerpos de alta afinidad, útil en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad respiratoria inducida por virus, y un agente antiinflamatorio adicional útil en el tratamiento de una infección por RSV.

En una realización diferente, la presente memoria descriptiva también se refiere a composiciones que comprenden un anticuerpo neutralizante anti-RSV, incluyendo anticuerpos de alta afinidad, y un agente antiinflamatorio adicional, siendo este último eficaz contra las inflamaciones que acompañan a una infección por RSV, tales como infecciones por otros virus, por ejemplo, virus parainfluenza (PIV), así como por bacterias, hongos y otros diversos parásitos.

En una realización preferida, el anticuerpo monoclonal neutralizante usado en las composiciones de la presente invención es un anticuerpo desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.824.307. El uso de variantes estructurales de este anticuerpo también se contempla específicamente por la presente invención.

En una realización preferida, una composición terapéutica de la presente invención comprende un anticuerpo neutralizante anti-RSV, incluyendo anticuerpos de alta afinidad, más preferentemente un anticuerpo específico para el epítope F del RSV, o una variante del mismo, incluyendo fragmentos activos del mismo, y corticosteroides, que tienen un valor terapéutico en el tratamiento de enfermedades víricas del sistema respiratorio, preferentemente enfermedades causadas por RSV, influenza y PIV.

En una realización más preferida de la presente invención,...

1. Uso de al menos un anticuerpo neutralizante anti-virus respiratorio sincitial (RSV), incluyendo variantes neutralizantes y terapéuticamente activas y fragmentos de las mismas, y al menos un corticosteroide para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad respiratoria y para la mejoría de la inflamación causada por una infección por RSV, donde el medicamento está destinado a administrarse por vía sistémica.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo neutralizante tiene afinidad por el epítope F del virus respiratorio sincitial.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha composición comprende al menos un anticuerpo neutralizante antimicrobiano adicional de una especificidad diferente, incluyendo variantes neutralizantes y terapéuticamente activas y fragmentos de las mismas.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicha composición comprende además al menos un anticuerpo con especificidad por un epítope que se encuentra en un microbio no viral.

5. El uso de la reivindicación 1, que comprende además un anticuerpo antiinflamatorio, donde dicho anticuerpo se selecciona del grupo constituido por un anticuerpo anti-citocina, anti-quimiocina, anti-interleucina, un anticuerpo anti-interferón y un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que el corticosteroide se selecciona del grupo constituido por cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, beclametasona y dexametasona.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho al menos un corticosteroide es una combinación de triamcinolona y metilprednisolona.

8. El uso de la reivindicación 1, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente antiviral.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho agente antiviral es ribavirina, amantadina, rimantadina o un inhibidor de neuraminidasa.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo es Medi-493 (o palivizumab).

11. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha composición comprende además un anticuerpo antibacteriano.

12. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo y dicho corticosteroide están destinados a administrarse al mismo tiempo.