Un procedimiento para producir una aziridina-1- carboxamida de fórmula:

comprendiendo dicho procedimiento: (a) poner en contacto una aziridina de fórmula: con un isocianato de fórmula R 5 -N=C=O en condiciones suficientes para producir una aziridina N-acilada de fórmula: en la que cada uno de R 1 , R 2 y R 3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R 4 es ciano, -C(=O)NR a R b o -C(=O)OR c , en los que cada uno de R a y R b es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y R c es alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y R 5 es un resto de fórmula -C(=O)-R 6 , en el que R 6 es halógenoalquilo, y (b) eliminar el grupo R 5 poniendo en contacto la aziridina N-acilada con un reactivo nucleófilo en condiciones suficientes para producir la aziridina-1- carboxamida de fórmula I

El gobierno de los EE.UU. tiene una autorización pagada de esta invención y el derecho en circunstancias limitadas a requerir al propietario de la patente que 5 autorice a otros en términos razonables de acuerdo con los términos de la concesión nº SR01 GM 52795-06.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de aziridina-1-carboxamida, y 10 a un procedimiento para producir un compuesto de 4-imino-1,3-diazabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona a partir del compuesto de aziridina-1-carboxamida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de aziridina-1-carboxamida y 15 derivados de los mismos, tienen una variedad de actividades terapéuticas útiles, tales como actividades inmunoestimulantes. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.376.731. Además, los compuestos de aziridina-1-carboxamida son útiles como compuestos intermedios para 20 una amplia variedad de compuestos farmacéuticamente activos, incluyendo la 4-imino-1,3-diazabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona y sus derivados. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.083.987. Como muestran estas referencias, la 2-cianoaziridina-1-carboxamida o sus 25 derivados, son particularmente útiles tanto como agentes farmacéuticos como compuestos intermedios para otros compuestos farmacéuticamente útiles.

Sin embargo, algunos de los procedimientos convencionales para producir la 2-cianoaziridina-1-30 carboxamida implican la generación de un reactivo tóxico y/o condiciones de reacción potencialmente explosivas. Por ejemplo, un procedimiento sintético para producir la 2-cianoaziridina-1-carboxamida, como describe Uwe Bicker en la patente de Alemania del Este 110.492, implica pasar 35

un ácido isociánico tóxico caliente a éter, el cual es generado por pirólisis de ácido cianúrico. Este es un procedimiento peligroso debido a la alta inflamabilidad del éter y a la generación de ácido isociánico un agente abrasador, altamente tóxico. Además, debido a las 5 condiciones peligrosas, en general se requiere un aparato especial para este procedimiento.

Por lo tanto, se necesita un procedimiento alternativo más seguro para producir compuestos de aziridina-1-carboxamida. 10

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para producir una aziridina-1-carboxamida de fórmula:

15

comprendiendo dicho procedimiento:

(a) poner en contacto una aziridina de fórmula:

con un isocianato de fórmula R5-N=C=O en condiciones suficientes para producir una aziridina N-acilada de 20 fórmula:

en la que

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente

hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4 es ciano, -C(=O)NRaRb o -C(=O)ORc, en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y Rc es alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y 5

R5 es un resto de fórmula -C(=O)-R6, en el que R6 es halógenoalquilo,

y

(b) eliminar el grupo R5 poniendo en contacto la aziridina N-acilada con un reactivo nucleófilo en 10 condiciones suficientes para producir la aziridina-1-carboxamida de fórmula I.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para producir 4-imino-1,3-diazabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona de fórmula: 15

a partir de la aziridina-1-carboxamida de fórmula I, en la que R1, R2 y R3 son los que se han definido antes.

DEFINICIONES

“Alquilo” se refiere a un resto de hidrocarburo 20 lineal completamente saturado que tiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, o un resto de hidrocarburo ramificado completamente saturado que tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.

“Carboxamida” se refiere a un resto de fórmula 25 -C(=O)NRaRb, en la que cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo.

“Éster de ácido carboxílico” se refiere a un resto de fórmula -C(=O)ORc, en la que Rc es alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo. 30

“Halógenoalquilo” se refiere a un resto alquilo, como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de

hidrógeno unidos a la cadena principal de carbonos se han sustituido por uno o más haluros, preferiblemente cloruro, bromuro o fluoruro. Los halógenoalquilo de ejemplo incluyen mono, di y triclorometilo, mono, di y trifluorometilo y similares. 5

Cuando se hace referencia a una reacción química, los términos “tratar”, “poner en contacto” y “hacer reaccionar” se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones adecuadas para producir el 10 producto indicado y/o deseado. Debe indicarse que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar necesariamente directamente de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, es decir, puede haber uno o más compuestos 15 intermedios que se producen en la mezcla que finalmente conducen a la formación del producto indicado y/o deseado.

Tal como se usa en el presente documento, las expresiones “los que se han definido antes” y “los que se 20 definen en el presente documento” cuando se hace referencia a una variable, incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y las más preferidas, si las hay. 25

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para producir una aziridina-1-carboxamida de fórmula:

30

en la que R1, R2, R3 y R4 son los que se han definido antes. Los procedimientos de la presente invención

comprenden poner en contacto una aziridina de fórmula:

con un isocianato de fórmula R5-N=C=O en condiciones suficientes para producir una aziridina N-acilada de fórmula: 5

en la que R1, R2, R3 y R4 son los que se definen en el presente documento.

Los procedimientos de la presente invención también comprenden eliminar el grupo R5 poniendo en contacto la 10 aziridina N-acilada de fórmula III con un reactivo nucleófilo en condiciones suficientes para producir la aziridina-1-carboxamida de fórmula I.

Preferiblemente, R5 es halógenoacetilo. Más preferiblemente R5 es tricloroacetilo, dicloroacetilo, 15 cloroacetilo, trifluoroacetilo o tribromoacetilo. Más preferiblemente, R5 es tricloroacetilo.

Preferiblemente, R4 es ciano.

En una realización particular, R1, R2 y R3 son hidrógeno. 20

La reacción entre la aziridina-1-carboxamida de fórmula II y el isocianato, se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas de reacción, en un disolvente inerte, es decir, un disolvente que no sea reactivo con los materiales de partida. Sin embargo, de 25 forma conveniente la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente o más baja. Normalmente, el intervalo de temperaturas de la reacción es de

aproximadamente -10ºC a aproximadamente 5ºC. Los disolventes de reacción adecuados incluyen disolventes apróticos inertes tales como disolventes aromáticos, p. ej., tolueno, xilenos, benceno y similares; éteres, p. ej., éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; y 5 disolventes halogenados, p. ej., diclorometano, cloroformo y similares.

La aziridina N-acilada de fórmula III resultante se puede purificar antes de eliminar el grupo R5. Sin embargo, con frecuencia la aziridina N-acilada de fórmula 10 III se puede usar directamente en la siguiente etapa sin más purificación.

El grupo R5 se puede eliminar de la aziridina N-acilada de fórmula III por reacción con un reactivo nucleófilo para producir la aziridina-1-carboxamida de 15 fórmula I. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente alcohólico anhidro, tal como metanol, etanol, isopropanol y propanol. Los reactivos nucleófilos adecuados incluyen amoniaco y aminas. Normalmente, se usa...

1. Un procedimiento para producir una aziridina-1-carboxamida de fórmula:

5

comprendiendo dicho procedimiento:

(a) poner en contacto una aziridina de fórmula:

con un isocianato de fórmula R5-N=C=O en condiciones suficientes para producir una aziridina N-acilada de 10 fórmula:

en la que

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; 15

R4 es ciano, -C(=O)NRaRb o -C(=O)ORc, en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y Rc es alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y

R5 es un resto de fórmula -C(=O)-R6, en el que R6 es 20 halógenoalquilo,

y

(b) eliminar el grupo R5 poniendo en contacto la aziridina N-acilada con un reactivo nucleófilo en

condiciones suficientes para producir la aziridina-1-carboxamida de fórmula I.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en 5 tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, tribromoacetilo y trifluoroacetilo.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que R5 es tricloroacetilo. 10

4. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el reactivo nucleófilo comprende amoniaco.

15

5. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno y R4 es ciano.

6. Un procedimiento para producir una 4-imino-1,3-20 diazabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona de fórmula:

o un tautómero de la misma, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) poner en contacto una 2-cianoaziridina de 25 fórmula:

con un isocianato de fórmula R5-N=C=O en condiciones suficientes para producir una 2-cianoaziridina N-acilada de fórmula: 30

(b) eliminar el grupo R5 poniendo en contacto la aziridina N-acilada III con un reactivo nucleófilo en condiciones suficientes para producir una 2-cianoaziridina-1-carboxamida de fórmula: 5

y

(c) poner en contacto la 2-cianoaziridina-1-carboxamida con una base en condiciones suficientes para producir la 4-imino-1,3-diazabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona, 10

en la que

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y

R5 es un resto de fórmula -C(=O)-R6, en la que R6 es halógenoalquilo. 15

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, tribromoacetilo y trifluoroacetilo. 20

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que R5 es tricloroacetilo.

9. El procedimiento de cualquiera de las 25 reivindicaciones 6 a 8, en el que el reactivo nucleófilo comprende amoniaco.

10. El procedimiento de cualquiera de las

reivindicaciones 6 a 9, en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno.

11. Un compuesto de fórmula:

5

en la que

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4 es -C(=O)NRaRb o -C(=O)ORc, en los que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo, 10 cicloalquilo, arilo o aralquilo, y Rc es alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; y

R5 es un resto de fórmula -C(=O)-R6, en el que R6 es halógenoalquilo.

15

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 11 o reivindicación 12, en el que R5 se selecciona del grupo 20 que consiste en tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, tribromoacetilo y trifluoroacetilo.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que R5 es tricloroacetilo. 25

15. Un compuesto de fórmula:

en la que

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4 es ciano, -C(=O)NRaRb o -C(=O)ORc, en el que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y Rc es alquilo, 5 cicloalquilo, arilo o aralquilo; y

R5 es tribromoacetilo.

16. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno. 10

17. El uso del procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para usar como un inmunoestimulante.