SALES DE DERIVADOS DE GUANIDINA Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS OBTENIDAS A PARTIR DE ELLAS.

Formulaciones farmacéuticas que contienen una o varias sales de derivados de guanidina, que corresponden a la fórmula

Sales de derivados de guanidina y composiciones farmacéuticas obtenidas a partir de ellas.

El invento se refiere a unas formulaciones farmacéuticas, que contienen unas nuevas sales de derivados de guanidina como sustancia activa, así como a su preparación.

El documento de solicitud de patente internacional WO 97/45401 divulga ciertos derivados de guanidina de la fórmula general (1)

en los que X representa el grupo -R¹, -NHR¹, -NH-NH-CHR¹R² ó -NH-N=CR¹R², representando R¹ y R², independientemente uno de otro, hidrógeno, un radical alquilo de C₃-C₂₀ lineal o ramificado, o cicloalquilo de C₃-C₂₀, adamantilo, norbornilo, triciclodecilo o bencilo, piridilo, indolilo, quinolilo, antracilo, fenantrilo, perinaftilo o quinuclidinilo. El empleo de estos compuestos como sustancia activa en formulaciones farmacéuticas se debe en particular a la inhibición de esfingomielinasas. Como ejemplos de compuestos correspondientes a la fórmula 1 se describen exclusivamente las bases libres.

A causa de su estructura como detergente, las bases descritas y sus sales, obtenidas mediante neutralización con ácidos inorgánicos o por disolución en una solución fisiológica tamponada de cloruro de sodio, tienen unas fuertes propiedades hemolíticas y dañinas para los tejidos. Además, a partir de ciertas sales inorgánicas, en presencia de iones inorgánicos de fosfato, en soluciones acuosas, se forman fosfatos insolubles de las guanidinas. Por lo tanto, ellas son precipitadas en la sangre en el caso de unas concentraciones relativamente bajas, y por consiguiente, son hechas farmacéuticamente ineficaces. Por estos motivos, la utilidad farmacéutica de los derivados de guanidina está grandemente restringida.

Por lo tanto, se planteó la misión de poner a disposición una forma de administración que sea fisiológicamente compatible y simultáneamente eficaz, para los derivados de guanidina.

Se encontró sorprendentemente, por fin, que unas sales, que proceden de la reacción de ciertos derivados activos de guanidina con determinados ácidos orgánicos, poseen un efecto hemolítico hasta cien veces más pequeño y una sobresaliente compatibilidad local, además de una actividad invariable, es decir, en particular en la inhibición de las esfingomielinasas. Además, ellas no son precipitadas por fosfatos inorgánicos. Por este motivo, las sales conformes al invento poseen una dosificabilidad grandemente aumentada.

El problema planteado por la misión antes mencionada es resuelto, por lo tanto, por medio de unas formulaciones farmacéuticas, que contienen unas sales de la fórmula general (2):

De manera preferida, R representa pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, ciclododecilo, triciclo[5,2,1,0,^2,6]-decilo, biciclo[2,2,1]-ciclohexilo o toluílo. Se prefiere especialmente un radical decilo.

X representa de manera preferida -CH=N-NH-.

Para Y son especialmente ventajosos los radicales metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como los ácidos hidroxietil- y 2-hidroxi-propil-2,3-dicarboxílicos. Se prefieren en particular los radicales metilo, etilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como los ácidos hidroxietil- y 2-hidroxi-propil-2,3-dicarboxílicos.

Unos compuestos conformes al invento especialmente preferidos son acetato de undecil-amino-guanidina, lactato de undecil-amino-guanidina, enantato de undecil-amino-guanidina, pelargonato de undecil-amino-guanidina, y en particular acetato de undeciliden-amino-guanidina, lactato de undeciliden-amino-guanidina, enantato de undeciliden-amino-guanidina y pelargonato de undeciliden-amino-guanidina.

En lugar de los ácidos carboxílicos, se pueden emplear también los ácidos sulfónicos o ácidos fosfónicos correspondientemente sustituidos. Por supuesto que el invento se refiere eventualmente tanto a los isómeros ópticos puros y también a sus mezclas así como a los racematos, tautómeros o estereoisómeros.

Las sales conformes al invento de los derivados de guanidina ya no tienen ningún efecto detergente, puesto que el grupo polar de las guanidinas está unido con un anión de ácido hidrófobo. De esta manera, estos compuestos son fisiológicamente bien compatibles. Sorprendentemente, las sales de guanidina conformes al invento son bien solubles en agua hasta llegar a unas concentraciones de 1.000 mmol/l, y no son precipitadas por iones de fosfato a partir de la solución acuosa. Por el contrario, la actividad, en particular la inhibición de las esfingomielinasas, no es afectada o lo es solamente en un grado insignificante.

La preparación de las guanidinas se conoce p.ej. a partir del documento WO 97/45401. La preparación de las sales de guanidina conformes al invento se puede efectuar de una sencilla manera por reunión de las bases libres con los correspondientes ácidos libres. Esto es posible tanto en unos disolventes adecuados, sobre todo en agua, así como también en sustancia, en particular cuando el ácido y/o la base son líquidos. Puede ser ventajoso añadir el ácido en un exceso.

Además, el invento se refiere a unas formulaciones farmacéuticas, que se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades cardiovasculares, infecciones y en particular enfermedades provocadas por virus. Las sustancias activas se adecuan también para la profilaxis. Unas sustancias activas preferidas son: acetato de undeciliden-amino-guanidina, lactato de undeciliden-amino-guanidina y en particular enantato de undeciliden-amino-guanidina y pelargonato de undeciliden-amino-guanidina.

Las formulaciones conformes al invento contienen usualmente, junto a la sustancia activa conforme al invento, también ciertas sustancias auxiliares y aditivas, que hacen posible la confección para dar unas formas de administración. P.ej. para unas formulaciones combinadas, pueden haberse añadido también otras sustancias activas adicionales, siempre y cuando que éstas sean químicamente compatibles con las sustancias activas conformes al invento. Como formas de administración entran en consideración: unas formulaciones líquidas para la inyección; tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o elixires para la aplicación por vía oral; ungüentos, cremas, emulsiones o lociones para la aplicación por vía tópica; polvos y soluciones para la inhalación, y supositorios.

Los procedimientos para la preparación de las formas de administración son conocidos para un experto en la especialidad. Junto a la elaboración de las sales conformes al invento para dar las formas de administración, estas sustancias activas se pueden elaborar también mediante la puesta a disposición de la base y del ácido libres, de manera preferida en unas cantidades equimolares, y por elaboración de esta mezcla, eventualmente con las demás sustancias auxiliares y aditivas adicionales, para dar las formas de administración. En este caso, la sal se produce in situ o respectivamente, en el caso de realizarse la liberación a...

1. Formulaciones farmacéuticas que contienen una o varias sales de derivados de guanidina, que corresponden a la fórmula

representando

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2. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque R representa un radical pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, ciclododecilo, triciclo[5,2,1,0^2.6]-decilo o norbornilo, y en particular representa un radical decilo.

3. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque está presente un grupo de ácido carboxílico O-CO-Y.

4. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque Y representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y ácido hidroxietil- o 2-hidroxi-propil-2,3-dicarboxílico.

5. Formulación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque X representa -CH=N-NH-.

6. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal es el acetato de undeciliden-amino-guanidina, el lactato de undeciliden-amino-guanidina, y en particular el enantato de undeciliden-amino-guanidina o el pelargonato de undeciliden-amino-guanidina.

7. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque están contenidas unas usuales sustancias aditivas y auxiliares.

8. Procedimiento para la producción de una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se elabora(n) una sal o varias sales de ciertos derivados de guanidina con unas usuales sustancias aditivas o respectivamente auxiliares, para dar una forma de administración.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque una sal, mediante la puesta a disposición de unas cantidades aproximadamente equimolares de la correspondiente base y del correspondiente ácido y por elaboración con unas usuales sustancias aditivas o respectivamente auxiliares, se elabora para dar una forma de administración.

10. Utilización de una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades cardiovasculares, infecciones o enfermedades provocadas por virus.