Nuevas aminoguanidinas como ligandos del receptor de melanocortina.

Un compuesto de fórmula general (I)

en donde n es 0, 1, 2 o 3,

saturado o insaturado;

al menos uno de R1 a R5 representa halógeno;

al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es-SR, o dos o más de R1-R5 comprenden el grupo de unión -S-(CH2)m-S-, donde m es 1, 2 o 3 y R se selecciona de alqu

ilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono

y en donde cuando R1 es-SR, entonces al menos uno de R2, R3 o R5 se selecciona de halógeno;

y R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o hidroxi, ciano, nitro, trifluoroalquilo o amida; alquilamino, benzoiloxi, nitroxi, fenilo o sulfo;

y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

Nuevas aminoguanidinas como ligandos del receptor de melanocortina La presente invención se refiere a compuestos adecuados para el tratamiento de trastornos de inflamación y autoinmunes asociados con los receptores de melanocortina o sistemas relacionados con ellos, por ejemplo, el de 5 las hormonas estimulantes de los melanocitos.

Se conocen en la técnica un número de péptidos grandes lineales y cíclicos que muestran una gran unión específica a los receptores de melanocortina (MC) . También se conocen las propiedades agonistas y/o antagonistas de estos péptidos. Véase por ejemplo "Melanocortin Receptor ligands and methods of using them" por Dooley, Girten y Houghten (documento de patente internacional WO99/21571) . Un número de solicitudes de patentes han sido 10 publicadas que describen moléculas pequeñas que muestran actividad en los receptores MC, véase por ejemplo los documentos de patente internacional WO9955679, WO9964002, WO0105401, WO0125192, WO01055107, WO01055109, WO01055106, WO0212178, WO0212166, WO0218327 y WO03009847, WO03061660, WO03031410. El documento de patente internacional WO02/11715 también describe el uso de bencilidenaminoguanidinas e hidroxiguanidinas como ligandos del receptor de melanocortina. Otros ejemplos de 15 guanidinas farmacológicamente activas conocidas en la técnica se describen en el documento de patente de Estados Unidos Nº US3982020 y el documento de patente de Gran Bretaña GB1223491. Otras áreas de aplicación son también conocidas en la técnica y se describen en el documento de patente de Estados Unidos Nº , 3896332, el documento de patente de Alemania Nº DE1165013, y el documento de patente de Estados Unidos Nº US3941825. Compuestos de bajo peso molecular también se han revisado en la literatura, véase Sebhat et al., Ann. Rep. Med.

Chem. 38, 31-40, 2003, Speake, et al., Expert Opin. Ther. Patents 12, 1631-1638, 2002, Andersson, et al. Expert Opin. Ther. Patents 11, 1583-1592, 2001 y las referencias citadas en el mismo.

Hemos encontrado ahora una serie de bencilidenaminoguanidinas y alilidenaminoguanidinas nuevas que tienen actividad en los receptores MC y que pueden ser utilizadas para tratar los trastornos de inflamación y autoinmunes.

En un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula general (I) . Tales compuestos 25 pueden actuar como ligandos de los receptores de melanocortina y/o para el tratamiento de trastornos en el sistema de la melanocortina:

en donde n es 0, 1, 2 o 3, y preferiblemente 0 o 1, saturado o insaturado; al menos uno de R1-R5 se selecciona de halógeno:

al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es -SR, o dos o más de R1-R5 comprenden el grupo de unión -S (CH2) m-S-, donde m es 1, 2 o 3 y R se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 6

átomos de carbono y arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y en donde cuando R1 se selecciona de -SR, entonces al menos uno de R2, R3 y R5 se selecciona de halógeno;

y R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o hidroxi, ciano, nitro, trifluoroalquilo o amida; alquilamino, benzoiloxi, nitroxi, fenilo o sulfo;

y sales farmacológicamente aceptables de los mismos. El grupo de unión cuando está presente es preferiblemente un grupo metilenditio, especialmente preferiblemente un 40 grupo 2, 3-, 3-4. o 4, 5-metilenditio. 2

Cuando se utiliza en las definiciones anteriores, el término alquilo significa que incluye grupos de cadena lineal o ramificada de hidrocarburos. Preferiblemente, el "alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" es un alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo.

El término alcoxi se entiende que incluye grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, el "alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" es un alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.

El término halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, el halógeno es flúor o cloro.

Preferiblemente, el trifluoroalquilo es trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo o trifluoroisopropilo.

El término "alquilamino" se refiere preferiblemente a grupos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, en particular grupos dialquilamino, y lo más preferiblemente dimetilamino o dietilamino.

Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades básicas y, en consecuencia, se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables terapéuticamente activas por tratamiento con ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y ácido fosfórico, o ácidos orgánicos tales como el ácido acético, propanoico, glicólico, láctico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, palmoico o ácido para-toluenosulfónico.

A la inversa, la forma de sal se puede convertir en la forma de base libre por tratamiento con álcali.

La presente invención se refiere también a las bencilidenaminoguanidinas y alilidenaminoguanidinas de fórmula (I) para uso como un medicamento. Los compuestos de fórmula (I) anterior, pero en la que n es 0, 1, 2 o 3, y preferiblemente 0 o 1, saturado o insaturado, al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es -SR, o dos o más de R1-R5 comprenden el grupo de unión -S- (CH2) m-S-, donde m es 1, 2 o 3; R se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono,

y R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o hidroxi, ciano, nitro, trifluoroalquilo o amida; alquilamino, benzoiloxi, nitroxi, fenilo o sulfo;

y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos,

dichos compuestos que se designan en el presente documento como compuestos (IA) , se han probado biológicamente en el sistema de melanocortina y, sorprendentemente, se ha demostrado que son capaces de unirse a los receptores de melanocortina, así como de mostrar actividad en los ensayos funcionales. Sorprendentemente tales compuestos han mostrado una menor toxicidad aguda a pesar de que tienen una absorción mayor en comparación con los compuestos conocidos en la técnica anterior.

Los compuestos preferidos de fórmula (IA) son aquellos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, incluyendo las preferencias expresadas en el presente documento.

Algunos de los compuestos de fórmula (IA) de la presente invención son agonistas o antagonistas de un receptor MC específico o de un número de receptores MC, por ejemplo MC1, MC3, MC4 y/o receptores MC5.

Los receptores MC se enlazan a una variedad de acciones fisiológicas que se piensa que están mediadas por distintos subtipos de receptores MC. En muchos casos, sin embargo, no está del todo claro cuál de los subtipos es responsable del efecto.

Durante mucho tiempo se ha sabido que los péptidos MSH pueden afectar a muchos procesos diferentes tales como la motivación, aprendizaje, memoria, comportamiento (incluyendo de alimentación y sexual) , inflamación (incluyendo inmunoestimuladora e inmunosupresora) , temperatura corporal, percepción del dolor, presión arterial, frecuencia cardíaca, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, efectos tróficos en diferentes órganos, crecimiento nervioso, desarrollo de la placenta, funciones endocrinas y exocrinas, síntesis y liberación de la aldosterona, liberación de la tiroxina, espermatogénesis, peso ovárico, secreción de prolactina y FSH, efectos sobre otras hormonas, sangrado uterino en las mujeres, secreción de sebo y de feromonas, niveles de glucosa en la sangre, crecimiento fetal intrauterino, así como otros eventos que rodean el parto y la natriuresis (Eberle, AN: The melanotropins: Chemistr y , physiology and mechanisms of action. Basel: Karger, Suiza 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, y Callahan, Am. J. Physiol 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al, J. Cardiovascular Pharmacology 1995, 25, 898-905) , así como la inducción de la natriuresis (Lin et al., Hypertension. 1987, 10, 619-627) .

También es bien conocido que la acción inmunomoduladora de a-MSH incluye tanto efectos inmunoestimuladores como efectos inmunosupresores. Varios estudios han demostrado que la a-MSH antagoniza los efectos de citocinas pro-inflamatorias tales como IL-1a, IL-1º, IL-6 y TNFa, e induce la producción de la citoquina anti-inflamatoria, IL-10 (para una revisión véase Catania y Lipton, 1993) .

Los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

en donde n es 0, 1, 2 o 3, saturado o insaturado; 5 al menos uno de R1 a R5 representa halógeno;

al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es-SR, o dos o más de R1-R5 comprenden el grupo de unión -S- (CH2) m-S-, donde m es 1, 2 o 3 y R se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,

y arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono 10 y en donde cuando R1 es-SR, entonces al menos uno de R2, R3 o R5 se selecciona de halógeno; y R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 5

átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o hidroxi, ciano, nitro, trifluoroalquilo o amida; alquilamino, benzoiloxi, nitroxi, fenilo o sulfo; y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde n es 0 o 1.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el grupo de unión cuando está presente es un grupo metilenditio, particularmente preferiblemente un grupo 2, 3-, 3-4- o 4, 5-metilenditio.

4. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el grupo de unión cuando está presente es un grupo 2, 3-, 3-4- o 4, 5-metilenditio.

5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el halógeno es flúor o cloro.

6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que tiene una de las fórmulas siguientes:

1:1. N- (2-metiltio-3-clorobencilidenamino) guanidina

1:2 N- (2-cloro-4-metoxi-3-metiltiobencilidenamino) guanidina

1:4 N- (2-cloro-3-metoxi-4-metiltiobencilidenamino) guanidina

1:5 N- (2-cloro-3, 4-dimetiltiobencilidenamino) guanidina

1:6 N- (5-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]ditiin-6-ilmetilenamino) -guanidina

1:7 N- (2-metiltio-3-clorofenilpropilidenamino) guanidina

1:8 N- (2-cloro-4-metoxi-3-metiltiofenilpropilidenamino) guanidina

1:10 N- (2-cloro-3-metoxi-4-metiltiofenilpropilidenamino) guanidina

1:11 N- (2-cloro-3, 4-dimetiltiofenilpropilidenamino) guanidina 1:12 N-[3- (5-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]ditiin-6-il) -alilidenamino]-guanidina 10

o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con uno o más adyuvantes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.

9. Un procedimiento para la producción de un compuesto (I) como se reivindica en la reivindicación 1 o (IA) tal como se define en la reivindicación 10 a continuación que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)

en donde n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 o la reivindicación 10, seguido por formación de la sal, si se desea.

10. Un compuesto de fórmula (IA) , que es un compuesto de fórmula (I) como se muestra en la reivindicación 1 pero en el que n es 0, 1, 2 o 3, y preferiblemente 0 o 1, saturado o insaturado; al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es -SR o dos o más de R1-R5 comprenden el grupo de unión -S- (CH2) m-S-, donde m es 1, 2 o 3;

R se selecciona de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono

y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono. y R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o hidroxi, ciano, nitro, trifluoroalquilo o amida; alquilamino, benzoiloxi, nitroxi, fenilo o sulfo;

y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de la inflamación.

11. Un compuesto (IA) como se define en la reivindicación 10, para uso en el tratamiento de una condición artrítica.

12. Un compuesto (IA) como se define en la reivindicación 11, en donde la condición artrítica es la artritis.

13. Un compuesto (IA) como se define en la reivindicación 10, para su uso en la inducción de la regeneración de los nervios centrales.

14. Un compuesto (IA) como se define en la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento del dolor.

15. El uso de un compuesto de fórmula (IA) tal como se define en la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, una condición artrítica o para inducir la regeneración de los nervios centrales.