SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y PATOLOGIAS QUE COMPRENDEN LA ACTIVACION DE LAS CELULAS T Y LA INFECCION POR VIH,

QUE UTILIZA LA SEÑALIZACION DE LA PROTEINA QUINASA ACTIVADA POR EL MITOGENO (MAPK) P38 COMO OBJETIVO DE LA INVENCION. TAMBIEN SE PRESENTA EL USO DE COMPUESTOS SUSTITUIDOS CON GUANILHIDRAZONA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y PATOLOGIAS RELACIONADAS CON LA ACTIVACION DE LAS CELULAS T Y POR LA INFECCION POR VIH

Guanilhidrazonas útiles en el tratamiento de las enfermedades asociadas con la activación de las células T.

Campo técnico de la invención

La presente invención proporciona un género de compuestos sustituidos con guanilhidrazona que son útiles para tratar varias enfermedades asociadas con la activación de las células T y la infección retroviral. La presente invención se basa en el descubrimiento mecanístico de que la vía de señalización de la proteína quinasa activada por el mitógeno p38 (MAPK) es inhibida por los compuestos sustituidos con guanilhidrazona.

Antecedentes de la invención

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha sido implicado como la principal causa de la enfermedad lentamente degenerativa del sistema inmunológico denominado síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (Barre-Sinoussi et al., Science 220: 868-870, 1983; Gallo et al., Science 224:500-503, 1984). En los seres humanos, la replicación de VIH ocurre predominantemente en poblaciones de linfocitos T CD4+ y la infección con VIH lleva a la reducción de este tipo celular y finalmente a la incompetencia inmune, infecciones oportunistas, disfunciones neurológicas, crecimiento neoplásico y por último a la muerte. VIH es un miembro de la familia lentivirus de los retrovirus (Teich et al., ARN Tumor Viruses, 1984, Weiss et al., eds., CSH-Press, pp. 949-956). Otros retrovirus incluyen, por ejemplo, virus oncogénicos tales como el virus de la leucemia de células T humanas (HTLV-I,-II,-III), y el virus de la leucemia felina.

La infección con VIH es pandémica y las enfermedades asociadas con VIH representan un importante problema de salud mundial. Si bien se ha puesto un considerable esfuerzo en el diseño de terapéuticas efectivas, en la actualidad no existen fármacos antirretrovirales curativos contra el SIDA. Por ejemplo, la transcriptasa inversa codificada en forma viral ha sido un foco del desarrollo farmacológico. Se han desarrollado numerosos fármacos dirigidos a la transcriptasa inversa, que incluyen análogos de 2',3'-didesoxinucleósidos tales como AZT, ddl, ddC, 3TC y d4T que han mostrado ser activos contra el VIH (Mitsuya et al., Science 249:1533-1544, 1991). Si bien son beneficiosos, estos análogos nucleosídicos no son curativos (Lander et al., Science 243:1731-1734, 1989). Además, los fármacos a menudo causan efectos secundarios tóxicos tales como supresión de médula ósea, vómitos y anormalidades de la función hepática.

También se han sugerido las etapas tardías de la replicación del VIH, que involucran el procesamiento crucial específico del virus de ciertas proteínas codificadas virales, como posibles dianas para fármacos anti-VIH. El procesamiento de etapa tardía es dependiente de la actividad de una proteasa viral y se comercializan fármacos que inhiben esta proteasa (Erickson, Science 249:527-533, 1990). En consecuencia, si bien se ha dirigido un gran esfuerzo al diseño y análisis de fármacos antirretrovirales, aún se necesitan tratamientos efectivos y no tóxicos.

Las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP) son mediadores importantes de la transducción de señales de la superficie celular al núcleo. Los subtipos de mamífero ERK1 y ERK2 de la familia de MAP quinasa han sido clonados. Se han descubierto dos subtipos adicionales, p38 MAP quinasa y c-jun quinasa (JNK) que se pueden activar en forma independiente y simultánea. La vía de ERK está activada por los factores de crecimiento o ésteres de forbol (Marshall, Cell 80:179-185, 1995). En contraste, las vías de la p38 MAP quinasa y JNK se activan por las citoquinas inflamatorias y estreses celulares tales como shock térmico, estrés osmótico o luz ultravioleta (Galcheva-Gargova et al., Science 265:806-808, 1994; Kyriakis et al., Nature 369:156-160, 1994; y Raingeaud et al., J. Biol. Chem. 270:7420-7426, 1995).

La p38 MAP quinasa de mamífero se identificó en las células pre-B murinas transfectadas con el receptor del complejo LPS, CD14, y en macrófagos murinos donde se activa en respuesta al LPS (Han et al., Science 265:808-811, 1994). p38 ha sido identificado como el homólogo de mamífero de la MAP quinasa osmosensible de levadura, HOG1 (Brewster et al., Science 259:1760-1763, 1993), y la Xenopus quinasa Mpk2 (Rouse et al., Cell 78:1027-1037, 1994). CSBP1 y CSBP2 se han identificado como homólogos humanos de la p38 MAP quinasa murina (Lee et al., Nature 372:739-746, 1994). La activación de p38 MAPK también se ha identificado en linfocitos durante la señalización intratímica esencial para la diferenciación y selección del repertorio del desarrollo de células T maduras (Sen et al., J. Immunol. 156:4535, 1996). Una vez activada por la fosforilación, la p38 MAPK actúa tanto en la transcripción como la translación para fosforilar blancos en forma descendente. Dichos blancos incluyen los factores de transcripción ATF-2, CHOP, HSP27, Max (Raingeaud et al., J. Biol. Chem. 270:7420, 1995; Batchvarova et al., EMBO J. 14:4654, 1995; Freshney et al., Cell 78:1039, 1994; y Zervos et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:10531, 1995), y las proteína quinasas -2 y -3 activadas por la MAPK proteína quinasa (MAPKAP-K2 y-K3) (McLaughlin et al., J. Biol. Chem. 271: 8488, 1996; y Beyaert et al., EMBO J. 15:1914, 1996).

La p38 MAP quinasa se activa en células tratadas con TNF y cumple un papel selectivo en la inducción del gen, controlando, por ejemplo, la síntesis de IL-6 y el factor estimulante de colonia de macrófagos granulocíticos (GM-CSF) (Beyart et al., EMBO J. 15: 1914-1923, 1996). El papel de p38 en la vía de señalización para las respuestas de citoquina se demostró adicionalmente en estudios usando sistemas modelo de inducción de citoquina de construcciones de expresión del gen de VIH para medir los efectos de la inhibición de p38. Usando una línea celular de laboratorio infectada crónicamente con VIH latente, se informó que ciertos inhibidores farmacéuticos de p38 MAPK bloquean la producción de VIH p24 inducida por citoquina (Shapiro et al., Eur. Cytokine Netw. 7:557, 1996). También se informó que los inhibidores de p38 bloquean la inducción específica de citoquina de la expresión dirigida por LTR del VIH de una molécula de indicador no relacionada en un sistema modelo de transfección (Kumar et al., Eur. Cytokine Netw. 7:558, 1996).

En vista de la multitud de funciones cumplidas en la señalización intracelular por la p38 MAP quinasa, se necesita en la técnica hallar compuestos que inhiban las vías de señalización intracelular a través de la p38 MAP quinasa. Dichos inhibidores selectivos de esta vía de señalización inhibirán la activación de las células T y en consecuencia muestran utilidad terapéutica para tratar infecciones causadas por retrovirus (por ejemplo, VIH) y para varias enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoidea, lupus, injerto versus huésped, huésped versus injerto, diabetes insulinodependiente y esclerosis múltiple).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona modalidades terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos causados como resultado de la activación de las células T, en particular infección con VIH, en virtud de la vía de señalización celular p38 MAPK como blanco de intervención. La presente invención en forma específica proporciona compuestos sustituidos con guanilhidrazona para tratar trastornos y enfermedades relacionadas a la activación de las células T e infección con VIH. La presente invención también se refiere al uso de otros compuestos que inhiben la vía de la p38 MAP quinasa para el tratamiento de las enfermedades inmunes, y otras enfermedades o condiciones clínicas en las que los linfocitos T y citoquinas y/u otros mediadores liberados por los linfocitos T activados están implicados en la patología de la condición de la enfermedad.

La presente invención también se refiere a las modalidades terapéuticas para el tratamiento de los trastornos y enfermedades relacionados con la activación de las células T, en particular infección con VIH, por la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de la vía de la p38 MAPK en combinación con al menos otro agente terapéutico. Con preferencia el inhibidor de la vía de p38 MAPK se usa en terapia de combinación con un agente antiviral de otra clase (es decir, mecanismo de acción del tratamiento), tales como un inhibidor de transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, ddl, ddC, 3TC); un inhibidor de proteasa de VIH (por ejemplo, ABT-538); o...

1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:

en la que: X₂ = GhyCH-, GhyCCH₃- o H-; X₁, X'₁ y X'₂, independientemente = GhyCH- o GhyCCH₃-; Z = -NH(CO)_nH-, -(C₆H₄)-, -(C₅NH₃)- o -A-(CH₂)_n-A-, n=2-10, que es no sustituido, mono- o di-C-sustituido con metilo, o uno de sus derivados mono-o di-insaturado; y A = independientemente -NH(CO)-, -(CO)_nH-, -NH(CO) NH-, -NH- u -O- y sus sales, en la preparación de un medicamento contra un trastorno o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad atópica, enfermedad alérgica mediada por IgE, asma, alergia, rinitis alérgica, dermatitis, psoriasis, sensibilidad a patógenos, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, tiroiditis, artritis reactiva, enfermedad de Lyme, diabetes insulinodependiente, dermatitis por contacto, alergias gastrointestinales, alergia alimentaria, eosinofilia, conjuntivitis, nefritis glomerular, helmíntica (leishmaniasis), shock inducido por superantígeno grampositivo, VIH, infección bacteriana, tuberculosis y lepra lepromatosa.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, cuando X₂ es GhyCH-o GhyCCH₃, X₂ es meta o para a X₁ y X'₂ es meta o para a X'₁.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto es tetrahidrocloruro de N,N'-bis(3,5-diacetilfenil)decanodiamidatetrakis(amidinohidrazona).

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el trastorno es infección con VIH.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la enfermedad es causada por una infección viral.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que la enfermedad es una enfermedad autoinmune seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico, diabetes insulinodependiente, tiroiditis y psoriasis.

7. Uso de una molécula antisentido complementaria con p38 MAPK en la preparación de un medicamento contra un trastorno o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad atópica, enfermedad alérgica mediada por IgE, asma, alergia, rinitis alérgica, dermatitis, psoriasis, sensibilidad a patógenos, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, tiroiditis, artritis reactiva, enfermedad de Lyme, diabetes insulinodependiente, dermatitis por contacto, alergias gastrointestinales, alergia alimentaria, eosinofilia, conjuntivitis, nefritis glomerular, helmíntica (leishmaniasis), shock inducido por superantígeno grampositivo, VIH, infección bacteriana, tuberculosis y lepra lepromatosa.