SAL CRISTALINA ESTABLE DEL ACIDO 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFOLICO.

Sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 theta de 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1

Sal cristalina estable del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.

El invento se refiere a la sal cristalina de calcio del ácido N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)-pteridinil)metil)amino]benzoíl]-L-glutámico (en lo sucesivo denominado ácido 5-metil-tetrahidrofólico) del tipo I, a su utilización, así como a un procedimiento para su preparación.

Se utilizan tetrahidrofolatos, predominantemente en forma del ácido 5-formil-tetrahidrofólico y de sus sales (leucovorina) o del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y de sus sales, para el tratamiento de la anemia megaloblástica asociada con una deficiencia de ácido fólico, como antídoto para el reforzamiento de la compatibilidad de antagonistas del ácido fólico, en especial de aminopterina y etotrexato en la terapia del cáncer (del inglés Antifolate rescue = rescate antifolato), para el reforzamiento del efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas tales como psoriasis y artritis reumatoide, para el reforzamiento de la compatibilidad de determinados agentes antiparasitarios, por ejemplo, trimetoprima-sulfametoxazol, así como para la disminución de la toxicidad de los didesaza-tetrahidrofolatos en la quimioterapia. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico se emplea especialmente como medicamento y como sustancia de complemento alimenticio, como una formulación vitamínica, para la prevención de defectos del tubo neural, para el tratamiento de enfermedades depresivas y para el influjo sobre el nivel de homocisteína.

El ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales son extremadamente inestables, llamando la atención en particular la alta sensibilidad frente a la oxidación [véase acerca de esto también la cita de A.L. Fitzhugh, Pteridines 4(4), 187-191 (1993)] y son, por lo tanto, difíciles de preparar en una pureza aceptable para una sustancia activa farmacéutica o para una sustancia de complemento alimenticio.

Con el fin de superar la inestabilidad del ácido 5-metil-tetrahidrofólico se aplicaron diferentes métodos, tales como una exclusión del oxígeno lo más completa que sea posible o la adición de agentes protectores contra la oxidación tales como el ácido ascórbico o un L-glutatión reducido. Sin embargo, una exclusión total del oxígeno apenas se puede realizar en el caso de la utilización, y, en el caso de poderse realizar, solamente con un gran esfuerzo, y asimismo la adición de agentes protectores contra la oxidación tampoco es siempre posible. Hasta ahora no se pudo encontrar todavía ningún procedimiento viable técnicamente, que sea adecuado para la preparación de una sal de calcio, suficientemente estable, del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con una alta pureza.

En el documento de solicitud de patente europea EP-A-0.455.013 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 3, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a partir de la sal de ciclohexil-amonio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ha conducido a un producto amorfo.

En el documento EP-A-0.539.987 se menciona la cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico. El repaso del Ejemplo indicado para la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico ha dado lugar a un producto cristalino. Por el contrario, una sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, preparada en las mismas condiciones en un Ejemplo de comparación, a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha conducido a un producto amorfo.

A partir del Ejemplo 6 del documento EP-A-0.773.221 es conocido que la sal de calcio del ácido (6S)-tetrahidrofólico se separa por cristalización a partir de una solución después de agitar durante dos horas a 85ºC.

En el documento de publicación para información de solicitud de patente alemana DE-OS-28.07.393 se describe la preparación del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico y de sus sales. Un repaso de la preparación, descrita en los Ejemplos 1 y 7, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico, ha conducido a unos productos amorfos.

El documento EP-A-0.682.026 describe la cristalización fraccionada del ácido (6R,S)-tetrahidrofólico a unos valores preferidos del pH, que están comprendidos entre 3,5 y 6,5 para el aislamiento del ácido (6S)-tetrahidrofólico, o respectivamente entre 2 y 5,5 para el aislamiento del ácido (6R)-tetrahidrofólico.

En el documento EP-A-0.535.710 se divulga la preparación de la sal de calcio del ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico.

En el documento EP-A-0.348.641 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 2.4, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha conducido a un producto amorfo.

El documento EP-A-0.495.204 reivindica un procedimiento para la preparación de sales por adición de ácidos sulfónicos y de ácido sulfúrico del ácido tetrahidrofólico.

El documento EP-A-0.537.492 se refiere un procedimiento para la preparación de sales con ácidos sulfónicos y ácido sulfúrico del ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico.

De manera sorprendente, se encontró por fin que la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se puede obtener con una alta pureza química y con una sobresaliente estabilidad, cristalizando la sal a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico de la solución a una temperatura por encima de 60ºC. La sal altamente cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, que se ha obtenido de esta manera, es estable a la temperatura ambiente de una manera prácticamente ilimitada. Ella se adecua como un componente o como un material de partida para la preparación de formas medicamentosas o de sustancias de complemento alimenticio.

Por consiguiente, es objeto del invento una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene una pureza, nunca conseguida hasta ahora, de > 98%, junto con una estabilidad, nunca conseguida hasta ahora, de > 98% en relación con el valor de partida después de un almacenamiento durante 6 meses bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa del aire de 60%. La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se presenta en la modificación cristalina del tipo I, y en las mediciones de difracción de rayos X de polvo muestra unas bandas nítidas (véanse acerca de esto la Figura 1 y la Tabla 1. Unos valores de 2 theta seleccionados para la modificación cristalina están situados en 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 (para el tipo I). La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se puede presentar todavía en otras modificaciones cristalinas (del tipo II, del tipo III y del tipo IV) (véanse acerca de esto las Figuras 2 hasta 4 y las Tablas 2 hasta 4). Unos valores de 2 theta seleccionados para estas modificaciones cristalinas están situados en 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 (para el tipo II); o respectivamente en 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 (para el tipo III), o respectivamente en 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5 (para el tipo IV). La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene un contenido de agua de cristalización de por lo menos 1 equivalente de agua por 1 equivalente del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Así, la modificación del tipo I contiene típicamente =q 3 equivalentes de agua, la modificación del tipo II contiene típicamente = 2 equivalentes de agua y las modificaciones del tipo III y del tipo IV contienen típicamente = 3 equivalentes de agua.

Un objeto adicional del invento es un procedimiento para la preparación de la sal altamente cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del tipo I, que está caracterizado porque la sal es cristalizada a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 60ºC, especialmente por encima de 85ºC.

Como medio polar se adecuan sobre todo agua o una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua, tal como ciertos alcoholes solubles en agua, p.ej. metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etilenglicol, un ácido carboxílico alifático inferior, soluble en agua, p.ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, o unas amidas solubles en agua, p.ej. formamida, dimetil-formamida,...

1. Sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 theta de 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1.

2. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar, después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 60ºC y, mediante unos tratamientos térmicos adicionales a una temperatura por encima de 60ºC, se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar, después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 85ºC y, mediante unos tratamientos térmicos adicionales a una temperatura por encima de 60ºC, se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una solución.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una suspensión.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de agua o de una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua.

7. Utilización de las sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1 como componentes para la preparación de medicamentos o como una sustancia de complemento alimenticio.

8. Formulaciones que contienen las sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1.