Un implante endoóseo compuesto de materiales metálicos biocompatibles,

caracterizado porque dicho implante comprende un recubrimiento compuesto de material nanocristalino que comprende nanopartículas de fórmula (I): (I)AOx-(L-Men+)ien la que:AOx representa TiO2 o ZrO2; Men+ es un ión metálico que tiene actividad antibacteriana, con n = 1 ó 2; L es una molécula orgánica bifuncional que puede unirse simultáneamente al óxido de metal y al ión metálico Men+; e i es el número de grupos L-Men+ unidos a una nanopartícula de AOx

Recubrimientos de nanomateriales para prótesis biomédicas osteointegradas.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a materiales y a métodos para la preparación de recubrimientos a base de dióxido de titanio para prótesis biomédicas osteointegradas. Tales recubrimientos se realizan con nanomateriales que tienen propiedades antibacterianas y tienen el fin de promover la osteointegración de los implantes, y, al mismo tiempo, reducir el rechazo que puede atribuirse a los procesos inflamatorios que se derivan de infecciones que pueden desarrollarse en la proximidad de los implantes.

Introducción

Una prótesis es un aparato que sustituye un órgano que falta o que se ha extraído. Un órgano es un conjunto de diversos tejidos que realiza una función específica. Un diente es un órgano. Un implante dental es un ejemplo de una prótesis. Otro ejemplo es un aparato usado en ortopedia para sustituir la articulación coxofemoral.

Tales prótesis están compuestas de materiales (habitualmente, metales y aleaciones metálicas) que tienen propiedades mecánicas específicas que les permiten soportar las altas cargas asociadas. Una propiedad fundamental que debe tener una prótesis de este tipo insertada en tejido óseo es una "osteointegración" elevada.

La osteointegración es un proceso mediante el cual el material implantado o injertado activa el tejido óseo en el que se ha implantado o en/sobre el que se ha injertado, de modo que conduce a la adhesión del tejido óseo a dicho material.

El proceso de osteointegración es muy complejo y no se entiende completamente. Implica mecanismos de:

-- vigilancia inmunógena (denominada "reconocimiento de lo propio"), que es típica de todos los procesos que prevén el uso de implantes;

-- osteoconducción (un proceso mediante el cual el material implantado o injertado proporciona un soporte para el crecimiento de nuevo tejido óseo); y

-- osteoinducción (un proceso mediante el cual el material implantado o injertado da origen a una o más señales moleculares que inducen osteoneogénesis).

Puede considerarse que el proceso de la osteointegración se completa en aproximadamente 60 días, que corresponde al tiempo para la consolidación de fracturas.

Los efectos del material del cual se compone un implante endoóseo, y el diseño del propio implante, desempeñan ambos papeles importantes en el éxito del implante. Ambos factores influyen en el proceso de osteointegración, en grados variables.

Actualmente, el titanio es el material de elección para prótesis dentales y para prótesis ortopédicas, porque combina excelentes propiedades mecánicas y una muy buena osteointegración.

En lo que se refiere al diseño de los implantes, generalmente se consideran los siguientes aspectos: (1) macrodiseño; (2) minidiseño; (3) microdiseño; y (4) nanodiseño. El macrodiseño es el diseño macroscópico del implante. Haciendo referencia a implantes dentales, por ejemplo, existen implantes de diversas formas, tales como cilíndricos o cónicos. El minidiseño se refiere, por ejemplo, a las características de las roscas de tornillo, y a las formas de las crestas de las roscas, crestas que pueden tener bordes romos (bordes redondeados) o bordes afilados, y son del orden de milímetros. El microdiseño se refiere a las características de la superficie, que puede ser, por ejemplo, lisa o rugosa. Con respecto a esto, existen diversos métodos para determinar las diferencias en los microporos que se formarán en la superficie de un implante. Finalmente, el nanodiseño es objeto de consideración. El nanodiseño se refiere a la organización molecular de la superficie del implante. Actualmente, los implantes se componen de titanio, que se oxida al aire para dar dióxido de titanio, con una distribución estocástica de dos formas cristalinas rutilo y anatasa. Estudios preliminares disponibles en la bibliografía muestran que es posible producir superficies completamente cubiertas de anatasa, lo que mejora las características osteointegradoras del titanio (Sul, Y.T., Johansson, C.B., Jeong, Y., Roser, K., Wennerberg, A., y Albrektsson, T., 2001, "Oxidized implants and their influence on the bone response", J. Mater. Sci. Mater. Med., 12, 10-12:1025-31; y Giaveresi, G., Ambrosio, I., Battiston, G.A., Casellato, U., Gerbasi, R., Finia, M., Aldini, N.N., Martini, L., Rimondini, L., y Giardino, R., 2004, "Histomorphometric, ultrastructural and microhardness evaluation of the osteointegration of a nanostructured titanium oxide coating by metal-organic chemical vapour deposition: an in vivo study", Biomaterials, 25, (Nov) 25:5583-91).

El dióxido de zirconio también tienen propiedades osteoinductoras (Cabrini, R.L., Guglielmotti, M.B., Almagro, J.C., 1993, "Histomorphometry of initial bone healing around zirconium implants in rats", Implant. Dent., 2:264-7; y Sennerby, L., Dasmah, A., Larsson, B., e Iverhed, M., 2005, "Bone tissue responses to surface-modified zirconia implants: A histomorphometric and removal torque study in the rabbit", Clin. Implant. Dent. Relat. Res., 7, Supl. 1, S13-20).

A pesar de los avances descritos en las áreas de materiales y el diseño de implantes osteointegrados, un problema que sigue sin resolverse y que se manifiesta particularmente en la región periimplante es el de los procesos inflamatorios de etiología infecciosa que se desarrollan alrededor de un implante y que en muchos casos conducen a la pérdida del implante, dando como resultado una carga biológica agravada así como un aumento de los costes económicos. Resulta evidente que un material que mantenga o incluso mejore las propiedades osteointegradoras del titanio y además tenga una alta acción antiinfecciosa potencial, representaría un avance significativo con respecto a los dispositivos protésicos biomédicos osteointegrados actualmente disponibles.

Recientemente se demostró que en condiciones de irradiación con fotones en el rango espectral ultravioleta, la anatasa tiene propiedades antibacterianas (Del Curto, B., Brunella, M.F., Giordano, C., Pedeferri, M.P., Valtulina, V., Visai, L., y Cigada, A., 2005, "Decreased bacterial adhesion to surface-treated titanium", Int. J. Artif. Organs, 28,(7, Jul): 718-30; y Suketa, N., Sawase, T., Kitaura, H., Naito, M., Baba, K., Nakayama, K., Wennerberg, A., y Atsuta, M., 2005, "An antibacterial surface on dental implants, based on the photocatalytic bactericidal effect", Clin. Implant. Dent. Relat. Res., 7, 2:105-11). Sin embargo, la necesidad de radiación luminosa hace que tales fenómenos no puedan usarse para aplicaciones protésicas, particularmente implantes endoóseos, en los que claramente no es posible lograr la iluminación requerida de la prótesis.

Sumario de la invención

La invención consiste en la preparación de recubrimientos en implantes endoóseos, implantes que se componen de titanio u otro material metálico, recubrimientos que principalmente se componen de nanomateriales funcionalizados que son a base de dióxido de titanio en la forma alotrópica de anatasa, o son a base de dióxido de zirconio, y que comprenden iones plata(I), iones zinc(II) y/o iones cobre(II). Tales recubrimientos presentan actividad bactericida y virucida incluso en ausencia de irradiación luminosa y pueden usarse para mejorar la osteointegración de los implantes mientras que se reduce el rechazo que puede atribuirse a procesos de inflamación de etiología infecciosa.

Según una característica de la presente invención, se aplican sustratos nanocristalinos transparentes a los implantes endoóseos, sustratos nanocristalinos que son a base de dióxido de titanio o dióxido de zirconio, funcionalizados con derivados de plata(I), zinc(II) y/o cobre(II), y preparados según los procedimientos descritos a continuación en el presente documento.

Los sustratos nanocristalinos inventivos a base de dióxido de titanio o dióxido de zirconio son esencialmente nanomateriales que están funcionalizados con ligandos L compuestos de moléculas orgánicas que pueden unirse simultáneamente al sustrato nanocristalino y a los iones metálicos que presentan actividad bactericida y virucida (por ejemplo iones plata monovalentes, Ag⁺, iones zinc divalentes, Zn⁺⁺, o iones cobre divalentes, Cu⁺⁺). Tales ligandos L pueden denominarse "ligandos bifuncionales", porque contienen grupos que pueden unirse a la superficie del nanomaterial y otros grupos que pueden unirse...

1. Un implante endoóseo compuesto de materiales metálicos biocompatibles, caracterizado porque dicho implante comprende un recubrimiento compuesto de material nanocristalino que comprende nanopartículas de fórmula (I):

(I)AO_x-(L-Meⁿ⁺)_i

en la que:

AO_x representa TiO₂ o ZrO₂;

Meⁿ⁺ es un ión metálico que tiene actividad antibacteriana, con n = 1 ó 2;

L es una molécula orgánica bifuncional que puede unirse simultáneamente al óxido de metal y al ión metálico Meⁿ⁺; e

i es el número de grupos L-Meⁿ⁺ unidos a una nanopartícula de AO_x.

2. El implante endoóseo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ión metálico que tiene actividad antibacteriana se elige de entre Ag⁺, Zn⁺⁺ y Cu⁺⁺.

3. El implante endoóseo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el TiO₂ está en la forma alotrópica de anatasa.

4. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el recubrimiento compuesto de material nanocristalino es transparente.

5. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que i representa el número de moléculas de ligando L con las que puede unirse la nanopartícula de AO_x cuando se coloca dicha nanopartícula en contacto con una disolución del ligando L durante un periodo de entre 10 minutos y 72 horas.

6. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las nanopartículas descritas tienen tamaños de partícula menores que 40 nm (nanómetros).

7. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que las nanopartículas descritas tienen tamaños de partícula menores que 30 nm, preferiblemente menores que 15 nm.

8. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la molécula orgánica bifuncional L se elige de entre moléculas orgánicas que contienen los siguientes grupos funcionales:

-- el grupo ácido carboxílico (grupo carboxilo) (-COOH), el grupo ácido fosfónico (grupo fosfonilo) (-PO₃H₂) y el grupo ácido borónico (grupo boronilo) (-B(OH)₂), que pueden promover (contribuir a) la adsorción sobre la superficie del óxido AO_x; y

-- los grupos >N, -NH₂, -CN, -NCS y -SH, que pueden unirse a iones metálicos que tienen actividad antibacteriana.

9. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la molécula orgánica bifuncional L se elige de entre:

-- anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen 6-18 miembros (elegidos preferiblemente de entre piridina, dipiridilo y terpiridilo), sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de entre: el grupo ácido carboxílico (grupo carboxilo) (-COOH), el grupo ácido borónico (grupo boronilo) (-B(OH)₂), el grupo ácido fosfónico (grupo fosfonilo)(-PO₃H₂), el grupo mercapto (-SH) y el grupo hidroxilo (-OH);

-- compuestos de arilo C6-C18 (elegidos preferiblemente de entre fenilo, naftilo y difenilo), sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de entre: el grupo ácido carboxílico (grupo carboxilo) (-COOH), el grupo ácido borónico (grupo boronilo) (-B(OH)₂), el grupo ácido fosfónico (grupo fosfonilo) (-PO₃H₂), el grupo mercapto (-SH) y el grupo hidroxilo (-OH);

-- ácidos monocarboxílicos y ácidos dicarboxílicos C2-C18, sustituidos con uno o más grupos mercapto (-SH) y/o grupos hidroxilo (-OH).

10. El implante endoóseo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la molécula orgánica bifuncional L se elige de entre:

-- piridina, dipiridilo y terpiridilo, funcionalizado con: grupo(s) ácido carboxílico, grupo(s) ácido borónico o grupo(s) ácido fosfónico;

-- ácido mercaptosuccínico, ácido mercaptoundecanoico, mercaptofenol, ácido mercaptonicotínico, 5-carboxipentanotiol, ácido mercaptobutírico y ácido 4-mercaptofenilborónico.

11. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho material nanocristalino se adsorbe sobre la superficie de dicho implante endoóseo.

12. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que se interpone una capa de preparación entre la superficie del implante endoóseo y las nanopartículas de fórmula (I), capa de preparación que está destinada a promover la fijación de dichas nanopartículas en la superficie del implante.

13. El implante endoóseo de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicha capa de preparación es a base de ácido peroxititánico; o es a base de productos basados en titanio nanocristalino, productos que se proporcionan comercialmente por la empresa Eco Coating Photocatalyst S.r.l. bajo los nombres de producto "AT-01", "ATLS-01G" y "PSO 419"; o es a base de productos orgánicos tales como, por ejemplo, copolímero de estireno-anhídrido maleico o copolímero de estireno-acrilato.

14. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el recubrimiento compuesto de material nanocristalino se compone de tensioactivos catiónicos que tienen actividad antibacteriana.

15. El implante endoóseo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que los tensoactivos catiónicos pueden adsorberse sobre la superficie de las nanopartículas de fórmula AO_x.

16. El implante endoóseo de acuerdo con la reivindicación 15, en el que se eligen los tensioactivos catiónicos de entre: cloruro de bencildodecildimetilamonio, cloruro de bencilhexadecildimetilamonio y cloruro de benzalconio.

17. El implante endoóseo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el recubrimiento compuesto de material nanocristalino se obtiene por medio de recubrimiento por inmersión o recubrimiento por pulverización, seguido de secado a temperatura ambiente, y calentamiento sucesivo hasta una temperatura en el intervalo de 50-600ºC, preferiblemente de 200-500ºC, en presencia de oxígeno.

18. Uso de nanopartículas de fórmula (I):

(I)AO_x-(L-Meⁿ⁺)_i

en la que:

AO_x representa TiO₂ o ZrO₂;

Meⁿ⁺ es un ión metálico que tiene actividad antibacteriana, con n = 1 ó 2;

L es una molécula orgánica bifuncional que puede unirse simultáneamente al óxido de metal y al ión metálico Meⁿ⁺; e

i es el número de grupos L-Meⁿ⁺ unidos a una nanopartícula de AO_x;

tal como se expone en las reivindicaciones anteriores, para la realización de un recubrimiento que tiene propiedades antibacterianas y/o antivirales, en un dispositivo médico.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que las propiedades antibacterianas y/o antivirales se presentan en ausencia de radiación luminosa.